戴中亮 邢燕梅 田 迪 林 娟 陈长友 宋意锋 田 雅 王 萍 黄 强

暨南大学第二临床医学院//南方科技大学第一附属医院//深圳市人民医院 广东深圳 518020

术后谵妄主要表现为意识、记忆力、定向力障碍或伴有精神行为运动障碍、觉醒-睡眠周期紊乱、社会活动能力减退等精神紊乱状态[1]。该并发症在外科手术中较为常见，多发生于老年患者，是导致病残率、病死率的独立危险因素。术后谵妄的发生是由各种危险因素相互作用的共同成果，其中麻醉药物对术后谵妄的发生发展起了重要的推动作用。有研究统计，手术类型不同，术后谵妄的发生率也不同，60岁以上患者髋关节骨折后发生术后在谵妄的几率为4%～53%[2]。老年患者因多伴有糖尿病、高血压等基础性疾病，加之身体各机能也在逐渐衰退，所以手术麻醉风险较高，若麻醉药物、麻醉剂量使用不当极易增加术后谵妄风险[3]。右美托咪定是一种对α2受体具有高选择性的肾上腺素能受体激动药，分别作用于中枢神经和外周神经系统的α2受体，通过激动内源性促睡眠通路而发挥镇静睡眠作用，这种状态下有利于调控炎症因子的表达，减少术后应激，预防术后谵妄[4-10]。目前有关不同剂量右美托咪定对老年患者术后谵妄影响的研究还较少，右美托咪定在老年骨科手术中国的最佳使用剂量尚无统一标准。本文通过临床经验积累，总结出不同剂量右美托咪定在老年髋关节骨折患者术后谵妄的应用效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月—2020年10月期间本院收治的150例髋关节骨折患者作为研究对象，按照随机数字表法分为A组、B组、C组，各组50例。A组男性30例，女性20例；年龄62～78岁，平均年龄(70.39±5.35)岁；BMI 18～25 kg/m2，平均(22.01±1.96)kg/m2；合并高血压15例，合并糖尿病9例，合并高血脂11例；股骨颈骨折17例，股骨转子间骨折18例，股骨转子下骨折15例。B组男性32例，女性18例；年龄60～80岁，平均年龄(70.67±5.53)岁；BMI 18～24 kg/m2，平均(21.59±1.86)kg/m2；合并高血压18例，合并糖尿病10例，合并高血脂12例；股骨颈骨折19例，股骨转子间骨折17例，股骨转子下骨折14例。C组男性29例，女性21例；年龄60～78岁，平均年龄(69.88±5.20)岁；BMI 18～25 kg/m2，平均(21.81±1.92)kg/m2；合并高血压17例，合并糖尿病10例，合并高血脂10例；股骨颈骨折16例，股骨转子间骨折18例，股骨转子下骨折16例。三组一般资料对比，差异不显著(P>0.05)，具有可比性。本研究已经院内医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准

纳入标准：髋关节经X线、CT检查确诊为骨折；年龄≥60周岁；具备手术适应症，无手术禁忌史；麻醉分级：Ⅰ～Ⅲ级；手术均为全身麻醉；已签署研究知情同意书。排除标准：凝血功能及免疫、代谢系统异常；伴有中枢神经系统损伤；对麻醉药物过敏；合并心、肝、肾等脏器严重损伤；合并慢性疾病终末期患者。

1.3 方法

患者入室后开通静脉通路，做好血压、心率、血氧饱和度等生命体征及双频脑电指数监测。全身麻醉诱导前静脉泵注负荷量0.5 μg/kg右美托咪定静脉泵注，输注时间为15 min，全身麻醉诱导采用3 μg/kg芬太尼、0.8 mg/kg罗库溴铵、0.2 mg/kg依托咪酯。麻醉诱导开始后行间歇正压通气，呼吸频率12次/min、潮气量8～10 mL/kg。术中吸入1.5%七氟醚，A组持续麻醉静脉泵注0.7 μg/(kg·h)的右美托咪定，B组持续麻醉静脉泵注0.33 μg/(kg·h)的右美托咪定，C组给予等容量的0.9%生理盐水，间断给予罗库溴铵、芬太尼，调节剂量保持在BIS值40～60。手术结束后停用七氟醚和右美托咪定，若术中HR<50次/min则给予阿托品，高血压给予硝酸甘油，低血压给予麻黄碱。

1.4 观察指标

1.4.1 围术期指标 记录患者麻醉时间、术后苏醒时间、意识恢复清醒时间。

1.4.2 应激反应 分别于麻醉开始前(T0)、麻醉开始时(T1)、麻醉30 min后(T2)、手术结束时(T3)、术后12 h(T4)5个时间段取患者外周静脉血3 mL,进行3 000 r/min离心10 min处理后，取上清液，采用荧光法检测肾上腺素(AD)及去甲肾上腺素(NE)，采用放射免疫法检测内皮素(ET)，检测试剂盒均由武汉纯度生物科技有限公司提供。

1.4.3 术后谵妄 术后6 h(T1)、术后12 h(T2)、术后24 h(T3)根据《精神病的诊断和统计手册》[11]中谵妄诊断标准评估患者术后谵妄发生情况，主要表现：集中、转移注意力的能力下降等意识障碍、注意力障碍；记忆缺失、幻觉、错觉、言语沟通障碍、定向障碍等认知功能改变；兴奋性增加或淡漠、惊吓反应增强等心理活动异常；睡眠-觉醒周期紊乱或噩梦多。且上述表现与以往疾病无关。

1.4.4 认知功能 术前、术后3 h、术后24 h采用简易心智量表(MMSE)评估，量表分定向感、记忆力、注意力、语言、行为能力、口语理解、建构力6项，满分为30分，分数越高说明认知能力越好。24～30分说明认知功能正常，18～23分说明轻度认知功能障碍，0～17分说明重度认知功能障碍。

1.4.5 不良反应 记录患者术后恶心、呕吐、呼吸抑制、低血压等不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示，多组间与同组间多时段比较采用单因素方差分析，计数资料用百分比表示，采用2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 围术期指标

三组麻醉时间、术后苏醒时间、意识恢复清醒时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组围术期指标比较

2.2 应激反应

T2、T3时点各指标水平均较T1时点升高，但在T4时点回降基本接近T0时点水平，三组间上述指标水平组间时点、组间时点交互比较，B组升高浮动趋势较小，恢复较快(P<0.05)。见表2。

表2 两组应激反应比较

2.3 术后谵妄

三组术后谵妄发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组术后谵妄比较 [n=50,n(%)]

2.4 MMSE评分

术前，两组MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，术后3 h，三组MMSE评分均降低，术后24 h，三组MMSE评分均升高至正常水平，B组评分评分变化最大(P<0.05)。见表4。

表4 两组MMSE评分比较分)

2.5 不良反应

三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较[n=50,n(%)]

3 讨论

老年患者中枢神经系统及蓝斑、边缘系统神经核逐渐衰老，脑组织及细胞数量重量减少变轻，使去甲肾上腺素、乙酰胆碱等中枢神经递质含量改变，导致脑功能降低，从而降低手术麻醉的耐受性及对药物的代谢能力，这些病理生理上的变化在遇到外部的不良刺激时很容易引发谵妄[12-13]。右美托咪定可通过高选择性激动α2肾上腺素能受体抑制甲肾上腺素的释放，无胆碱能作用，这一药理成为减少谵妄风险的有利依据[14]。

该麻醉药物预防术后谵妄的主要机制为：α2肾上腺素受体分α2A、α2B、α2C3种亚型，右美托咪定主要作用于α2A受体，而蓝斑是α2A分布最丰富的区域，其作为调节觉醒-睡眠周期的关键部位，对调整伤害性神经递质具有重要作用[15]。右美托咪定可通过激动蓝斑的α2受体，激活K+通道，超级化细胞膜，产生突触后抑制，并通过激动延髓和脑桥的α2受体，抑制去甲肾上腺素的分泌，降低突触后膜的兴奋性，激动脊髓及外周α2受体来发挥镇痛、镇静、抗焦虑的作用[16]。这种镇静状态类似于生理睡眠的镇静状态，所以，在镇静过程中可有效避免睡眠结构的紊乱，保护患者觉醒-睡眠周期，从而减少谵妄发生率[17]。同时，右美托咪定还可与百日咳毒素敏感性的刺激型G蛋白和抑制型蛋白作用产生不同的效应；通过抑制Ca2+内流至神经末梢，抑制神经递质释放，从而产生突出前抑制[18]。

目前国内外有许多关于右美托咪定对神经保护作用的研究，有报道指出，右美托咪定可通过抑制儿茶酚胺的释放，减少血管痉挛、凋亡级联反应等途径发挥脑保护的作用[19]；也有学者小鼠实验证实，右美托咪定可预防异氟烷所致的对神经毒性作用，从而保护大脑神经[20]；还有学者表明右美托咪定可通过作用于α2A受体，使围术期兴奋毒素导致的白质损伤和皮质损伤面积减小[21]；还有实验表明，右美托咪定通过信号传导途径产生细胞效应，延迟神经元K+和抑制Na+向内整合电流，从而保护神经元[16]。研究分析右美托咪定对神经的保护作用还可能是通过降低兴奋性神经递质谷氨酸的释放及调节促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白作用，加谷氨酸与神经胶质细胞的代谢，从而减轻神经损伤。此外，研究发现右美托咪定对海马区也具有保护作用，麻醉药物可通过抑制N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体，阻断突触后胆碱能神经元的突触传递，减弱海马长时程突触，从而影响记忆与学习，导致谵妄[22]。右美托咪定增加了细胞外信号调节激酶和非受体酪氨酸激酶的磷酸化，前者是与记忆和细胞存活相关的重要丝裂原活化蛋白激酶，后者与递质释放、电位动作等瞬时时间有重要关系，可使记忆与学习得到良好保护。

国内外有大量研究证实右美托咪定在降低术后谵妄或缩短其持续时间中的肯定作用，这无疑是个极好的预示。但值得注意的是，在实际临床中针对右美托咪定的使用剂量并无统一标准，患者之间也存在个体差异，因此，如何用药以达到最佳效果的问题值得深讨[23-24]。尤其是老年患者身体各生理功能较差，手术麻醉耐受性低，更应引起注意。为达到更满意的镇静效果，研究分别给予老年患者0.7 μg/(kg·h)与0.33 μg/(kg·h)的剂量进行试验，结果显示，三组麻醉时间、术后苏醒时间、意识恢复清醒时间无明显差异，B组应激反应与A组、C组比较最小，认知功能改善最佳，B组术后谵妄发生率最低，提示持续麻醉静脉泵注0.7 μg/(kg·h)与0.33 μg/(kg·h)的右美托咪定在围术期恢复上无太大区别，但0.33 μg/(kg·h)剂量的右美托咪定应激反应更小，更利于术后认知功能恢复，控制术后谵妄风险，这可多与老年患者耐受程度有关。王刚等[25]研究指出，小剂量(0.1 μg/kg)右美托咪定持续输注有利于减少老年髋关节置管术患者术后谵妄发生率，改善夜间睡眠质量，同时还可抑制术后炎症反应。两组不良反应统计，B组发生率低于A组与C组，提示0.3 μg/kg剂量在一定程度上可减少不良反应，因此更适用于手术麻醉耐受性低的老年患者。

综上所述，持续麻醉静脉泵注0.7 μg/(kg·h)与0.33 μg/(kg·h)的右美托咪定在围术期恢复上无明显差异，但0.33 μg/(kg·h)剂量的右美托咪定应激反应更小，更利于术后认知功能恢复，控制术后谵妄风险，且不良反应较轻。

来源：MedSci梅斯