王潇雨

北京时间10月4日，2021年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位美国科学家——戴维·朱利叶斯和阿代姆·帕塔博蒂安，他们因发现温度和触觉感受器而获奖。这可能为开发新型非阿片类止痛药铺平了道路。

用辣椒和薄荷揭开未解之谜

我们每个人都能感受到阳光的温暖、晨雾的清爽、晚风的吹拂以及脚下的落叶，这种对温度与触觉的感知是人类维持生命、减少伤害的重要能力。这种本体感觉让我们的身体与外界相连。那么，发挥这种“连接作用”的物质基础是什么？它们是如何工作的呢？

北京协和医学院基础学院解剖与组胚学系主任马超教授介绍：“吃辣椒会让人觉得灼热，是因为TRPV1通道被辣椒素激活发出了电信号，通过神经系统向大脑传递热和痛的感觉。同样的，吃薄荷会让人觉得清凉，这是TRPM8通道在发挥作用。再比如，人们在拥抱时会感受到压力，这也是机械力激活PIEZO通道的结果。”而这些有趣的发现，在朱利叶斯和帕塔博蒂安的研究开展之前，一度是关键的缺失环节。尽管人们找到了与视觉、嗅觉相关的分子受体，但温度和触觉是如何在神经系统内转化为电信号的，一直是未解之谜。

朱利叶斯通过分析辣椒素使人产生灼热感而取得重大进展。朱利叶斯创建了一个由数百万个DNA（脱氧核糖核酸）片段组成的基因库，这些DNA片段与能对疼痛、热和触碰做出反应的感觉神经元中表达的基因相对应。朱利叶斯希望从中找到一个受体基因。经过长期探索，1997年，朱利叶斯率先在感受疼痛的神经元上，找到辣椒素的特异性受体分子TRPV1。他发现，这一受体可以被辣椒素或43℃以上的高温激活，产生电信号，电信号沿神经系统上传至大脑，再被大脑解读为“疼痛感”。在此基础上，朱利叶斯和帕塔博蒂安分别使用化学物质薄荷醇，识别出TRPM8，这是一种会被寒冷激活的受体。而这两种受体都是TRP通道的重要“成员”。同时，TRP通道在温度感知中的功能也得到了进一步证实。后来，科学界还发现TRP通道家族更多的成员，包括“芥末感受器”TRPA1、会被百里香等香料激活的TRPA3等。

同样是经过大量研究，帕塔博蒂安和同事鉴定了72个候选基因，并从中找到了关键受力敏感基因，在此基础上鉴定出可以被机械力激活的离子通道，命名为PIEZO1。PIEZO这个词来源于希腊语中的“压力”。接着，他们又找到了第二个离子通道PIE2O2。后来，帕塔博蒂安团队和其他科学家证明了PIE2O2离子通道对触觉至关重要，同时在身体位置和运动感知方面发挥着关键作用。在进一步的研究中，PIEZO1和PIE2O2通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

“TRPV1、TRPM8和PIEZO1、PIE2O2等通道的突破性发现，让人们了解了热、冷和机械力如何触发神经冲动，使我们感知和适应周围的世界。”马超说。

让疼痛和瘙痒治疗更精准

值得关注的是，TRPV1通道与炎症相关的疼痛敏感反应有关，为治疗疼痛开辟了新的潜在途径。

北京协和医院麻醉科主任黄宇光教授介绍：“炎性疼痛、神经病理学疼痛、术后疼痛以及慢性疼痛等，影响着广大患者的生活质量，至今我们对疼痛机制仍有诸多未知。”比如，糖尿病引起的外周神经病变，进展严重时会导致末梢神经和组织的干性坏死，这种疼痛非常剧烈，我们有哪些新疗法？再比如，带状疱疹也属于神经病理性疼痛，患病人数不少，发作起来疼痛难忍。现在对这些疼痛，临床上倡导多种药物、多种作用机制、多种给药途径的所谓“多模式镇痛”，事实上也是现有疼痛医疗的无奈之举。我们是否可以针对特异的受体和功能蛋白，或是相应的TRP离子通道，去开发相对应的靶向药物？可以预见，未来治疗的思路将更加准确，更有针对性。

人体是特别复杂的整体，而对人类的基本功能的认知和研究显得十分重要。

“目前临床使用的镇痛药物有很多副作用，还有一些难以缓解的神经病理性疼痛等，都是镇痛领域研究的重点。”马超从事慢性疼痛与瘙痒的基础研究已有20余年，他通过研究发现，瘙痒也和TRPV1通道密切相关，“就是说TRPV1也参与痒觉的发生，可能成为治疗瘙痒症的靶点。另外，云南、贵州、四川等省份的人们喜欢吃辣的东西祛除风湿，而已经有研究发现，辣椒素等成分还能在一定程度上调节免疫系统。这些民间传统的食疗方法，也是可以探索的方向。”

“人体有四大生命体征：血压、脉搏、呼吸、体温。今年诺贝尔奖得主深入研究并闡明人类的生理过程，是对人体的最基本认识。他们解决了生命体征中的一些源头问题，回答的是人类最基本内在感觉和调节的问题，描述了每个人都会经历的生理过程。”黄宇光说，“获奖者通过研究发现，缺乏TRPV1的实验动物会失去对热和辣椒素的敏感性。而人们感知温度、疼痛和压力的变化，都是在面对自然环境时进行自我保护并赖以生存的基本能力。”

黄宇光同时表示：“人体是特别复杂的整体，而对人类的基本功能的认知和研究显得十分重要。现在的临床医学当中，有很多的问题尚待解决，只是因为我们在对人体的最基本问题的研究中同样存在着很多未知。从两位获奖者身上，我们看到科研创新不是一蹴而就的，而是要心怀敬畏之心去发现、去探索。”