王桂华 罗小荣 曾一心 靳祖英 谭县辉

摘 要：为利用近红外光谱分析技术，降低片剂产品碎片率，合理控制混合时间以提高其生产效能，以某片剂颗粒总混过程为对象，使用近红外光谱在线检测技术及设备，依据颗粒质量指标，建立总混过程的定量和定性分析模型。在颗粒混合过程中实时在线监控颗粒均匀度的真实情况，并对颗粒质量指标进行在线预测，以消除人工检验的滞后性，从而提高颗粒一次性合格率。

关键词：在线检测;近红外光谱;混合均匀度

0    引言

混合均匀度是影响医药产品品质的重要因素，若混合不均匀，产品的配比就不一样，尤其是微量组分就会存在差异，这意味着药品有效成分存在差异，与生产配方要求达到的临床效果不相符，不能真实反映配方成分的真实水平，从而影响药效，甚至造成医疗事故。传统中药固体制剂基于中国药典、注册标准的检验控制项目控制颗粒均匀度，鉴于此，本文研究近红外光谱分析技术在制药行业总混工序的应用，依据颗粒质量指标，建立总混过程的定量和定性分析模型。

1    工艺要求

制药行业中，片剂产品经配料混合后，得到混合粉，混合粉经沸腾制粒机制粒后，通过总混机将制粒后的颗粒混合均匀，得到符合质量要求的颗粒。工艺流程如图1所示。

2    近红外光谱在线检测设备安装

近红外光谱在线检测混合均匀度分析仪安装在总混间的二维总混机上。经设备厂家现场勘查，确定安装在二维混合机的末端装料口，如图2、图3所示。

3    建立近红外在线检测模型

通过近红外在线检测设备，对采用近红外技术预测样品中颗粒水分及含量质量的准确性进行可行性研究，对健胃消食片混合工艺进行建模分析，建立数学模型并验证。

3.1    取样方法

该产品传统总混工艺时间为35 min。对此，在总混进行到35 min时，在混合罐内部不同部位取样10个。同时，在总混进行到40 min时，再在混合罐内部不同部位取样10个。本次实验对4个混合过程进行了取样，共计得到80个样品。

3.2    光谱采集

样品全部用自封袋密封好，采用GSA102B型近红外光谱仪对所有样品进行光谱采集。扫描参数：1 550～1 950 nm;波长间隔2 nm;采样次数：30;扫描次数：20。

由图4可知，经近红外光谱仪扫描的80个样品红外光谱重合度高，说明产品的混合均匀度高，可作为该产品红外光谱模型。

3.3    样品划分

采用基于马氏距离的Kennard-Stone（K-S）方法对所有样品进行划分，得到校正集和验证集。

校正集用于建立数学模型，验证集用于验证模型的准确性。如图5所示，得到68个样品作为校正集，另外12个样品作为验证集。

3.4    模型的建立

3.4.1    光谱数据的预处理

在近红外光谱的采集过程中，环境的变化会引起光谱的基线偏移，随机噪声和样品背景干扰都会对光谱的重复性产生影响。通过测量环境、湿度以及检测设备位置及硬件参数的固定，保证整个研究过程环境、设备等因素稳定，对原始光谱数据进行预处理，降低上述因素造成的影响。

因此，在产品近红外光谱采集数据的预处理中，数据放大一倍后，采用9点一阶微分处理及SGF平滑处理（先微分后平滑）方法进行预处理。

3.4.2    模型的建立

建立模型的样品取自同批次同一总混机的不同部位，共计68个，对颗粒水分及含量质量指标进行建模，建模参数如表1所示。模型预测值与实测值的相关系数如图6、图7所示。

由图6、图7可见，样品实测值与回判值均匀分布在回归线两侧，模型的相关系数均大于0.95，表明模型相关性较好，具有良好的预测能力。

颗粒的水分与含量的近红外光谱图与图值具有显著的线性相关性，表明利用此模型可以很好地评测样品的混合均匀度[2]。

4    模型的验证

为验证上述模型的预测效果，采用验证集的12个样品进行验证。由图8、图9可见，颗粒水分和含量的预测值与实测值呈现稳定、一致的变化趋势。其中，水分预测值与实测值的平均相对误差为3.18%，含量预测值与实测值的平均相对误差为2.66%，均小于5%。水分和含量的数学模型具有良好的趋势预测效果。

5    设备升级与优化

在近红外在线检测仪器测试时，发现二维混合机的末端装料口物料存留的时间最短。为确保能检测更多的样本数，反映总混过程物料的均匀度情况，在设备升级时，将分析仪器的安裝位置改到了出料口。同时，由于总混工序产尘较多，故分析设备升级为全密封，做到防尘防水，达到一定的防护级别。

6    结果

近红外光谱在线检测混合均匀度分析仪能够对颗粒水分、含量进行在线预测并直观显示，其预测值与人工检验值相对标准偏差小于5%;能自动判断产品颗粒质量情况，准确预测颗粒水分及含量，建立的样品水分和含量的数学模型具有良好的趋势预测效果。且近红外光谱在线分析仪出现故障时能主动报错，人员能及时发现问题。

7    结语

依据传统经验确定的混合时间以及颗粒出料后的2～3份取样检验来判断混合均匀度，未考虑颗粒混合过程中的粒度分布、含量、水分的变化，颗粒出料时取样检测的结果往往滞后于生产过程，无法及时反馈生产过程的真实情况，增加了产品质量风险，甚至会导致中间体或成品的返工或报废，提高生产成本。而近红外光谱在线检测混合均匀度分析仪能对颗粒水分、含量进行在线预测并直观显示，建立的样品水分和含量的数学模型具有良好的趋势预测效果，能准确预测颗粒水分及含量，且相对标准偏差小于5%。

[参考文献]

[1] 王凤花，朱海龙，戈振扬.近红外光谱数据建模方法的研究进展[J].农业工程，2011，1（1）：56-61.

[2] 白雁，龚海燕，王星.近红外光谱技术在中药质量分析中的应用[J].河南大学学报（医学版），2011，30（2）：79-81.

收稿日期：2021-07-02

作者简介：王桂华（1978—），女，江西九江人，高级工程师，从事制药技术与质量管理研究工作。

通信作者：罗小荣（1976—），男，江西南昌人，高级工程师，从事中药生产工作。