章 平，徐丽霞，王娟娟

南京中医药大学附属姜堰医院,江苏 泰州225500

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合症，其发病原因尚未完全阐明，但在生育年龄的妇女中6%～10% 患有该疾病，临床表现为肥胖、多毛、不孕、月经紊乱，伴卵巢多囊性增大［1-2］。调查［3］显示，因排卵状况不佳、排卵较少、或无持续性排卵，约70%以上PCOS患者表现为不孕，且不育夫妻中PCOS 所致不孕率达90%［4-6］。由于PCOS不孕症患者主要为排卵障碍性不孕，西医多采用促排卵方案，同时经阴道彩超监测卵泡发育并指导受孕，一定程度上提高了受孕率，但由于PCOS 患者的特殊体质，其远期妊娠率尚待提高［7］。

PCOS 多散见于中医月经后期、不孕症、闭经等相关记载中，且临床多以肾虚肝郁证多见［8-9］。养精种玉汤系《傅青主女科》古方，具有滋肾养血、调补冲任之功，正合PCOS“本虚标实”的病因病机［10］。本研究以肾虚肝郁型PCOS 不孕症患者为研究对象，探讨养精种玉汤治疗肾虚肝郁型PCOS不孕症的作用机制及临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2016年1月至2018年10月在南京中医药大学附属姜堰医院收治的PCOS 不孕症患者94例随机分为两组各47例，剔除对照组失访1 例、外出务工1 例及观察组转院1 例，共搜集有效病例91 例。对照组45 例，年龄25～38 岁，平均（31.36±5.03）岁；PCOS平均病程（5.61±0.67）年；不孕病程1.5～3.5 年，平均（2.71±0.33）年。观察组46例，年龄23～39岁，平均（30.98±5.41）岁；PCOS病程（5.71±0.75）年；不孕病程1.5～4年，平均（2.83±0.41）年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 PCOS 诊断［11］1）持续性偶发排卵和/或未见排卵；2）影像学提示卵巢呈多囊样病变；3）伴高雄激素血症，且排除导致高雄激素的其他因素。

1.2.2 不孕症诊断 参照《妇产科学》［12］相关标准：婚后未避孕，性生活正常，同居1年未受孕者。

1.2.3 肾虚肝郁证诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［13］相关标准，主证：经行先后不定期，量多或少，淋漓不畅；经色暗红，经质稀薄；腰骶酸痛；经前乳胀；痛经或闭经。次证：头晕，耳鸣；性欲减退；小腹有胀痛；痛无定处；舌脉：舌淡黯，苔薄白，脉弦或尺脉沉弱。主证加2 项次证并参照舌脉可确诊。

1.3 纳入标准1）符合PCOS 和不孕症诊断标准；2）中医辨证为肾虚肝郁证；3）年龄20～40 岁；4）初次发病者；5）男方精液常规检查正常；6）近3个月内未采取PCOS 和不孕症相关治疗；7）签署知情同意书。

1.4 排除标准1）合并心、肝、脾、肺、肾等脏器严重功能障碍；2）既往有生殖系统手术史；3）恶性肿瘤病，或精神疾病，或内分泌严重失调者；4）先天性卵巢发育异常，或输卵管器质性损伤者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 采取常规西药干预：月经周期第5天睡前口服炔雌醇环丙孕酮片（Bayer Schering Pharma AG，批号：24782，规格：醋酸环丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg×21 片/盒）每次1 片，连续3 周；在撤退性出血的第5日进行下一周期治疗，连续3周；自第4个月经周期的第5日开始口服枸橼酸氯米芬胶囊（广州康和药业有限公司，批号：151204，规格：50 mg×20粒/盒）50 mg，每日1次，连续5日；超声监测排卵情况，隔日1 次，当卵泡直径≥18 mm时注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）6000 U，注射后1～2日内嘱患者行性生活，B超复查以及2周后进行尿妊娠试验，未受孕者进行下一周期治疗。

1.5.2 观察组 在对照组治疗的基础上予养精种玉汤加味治疗，药物组成：熟地黄25 g，当归12 g，白芍9 g，山萸肉15 g，枳实9 g，川楝子9 g，通草9 g，王不留行10 g，川牛膝12 g；以上药物购于南京中医药大学附属姜堰医院门诊药房，每日1 剂，加水1 000 mL浸泡20 min，常规水煎2次滤药汁约400 mL，分早、晚服用。

两组疗程为4个月经周期。

1.6 观察指标

1.6.1 肾虚肝郁证症状评分［13］对患者小腹胀痛、腰骶酸痛、痛经、乳房胀痛、头晕给予4 级评分，分别为无0分、轻度1分、中度2分、重度4分。

1.6.2 激素水平 晨起采集空腹状态下患者静脉血约3 mL，使用放射免疫法测定血清卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、雌二醇（estradiol，E2)、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平。

1.6.3 子宫内膜容受性 使用阴道B 超测定子宫动脉搏动指数（pulsatility index，PI）和子宫动脉阻力指数（resistance index，RI）。

1.6.4 妊娠率及AMH、INH-B 应用B 超检测两组患者4 个月经周期（menstrual cycle，MC）内妊娠情况，计算妊娠率。采取酶联免疫吸附法测定两组患者血清抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）和抑制素B（inhibin B，）水平。

1.7 统计学方法运用SPSS 20.0 软件分析数据；计量资料以xˉ±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾虚肝郁证症状评分 与治疗前比较，观察组患者治疗后小腹胀痛、腰骶酸痛、痛经、乳房胀痛、头晕症状减轻，评分降低，且低于对照组（P＜0.01）；对照组各项症状评分治疗前后比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组患者治疗前后肾虚肝郁证症状评分比较（xˉ± s） 分

2.2 激素水平治疗后两组患者血清FSH、LH 水平减少，E2增加（P＜0.01）；与对照组比较，观察组患者血清FSH、LH水平下降明显，E2显著增多（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者治疗前后激素水平比较（xˉ± s）

2.3 PI 和RI两组患者治疗后PI、RI较治疗前降低（P＜0.01）；且观察组PI、RI低于对照组（P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗前后PI和RI比较（xˉ± s）

2.4 血清AMH 和INH-B 水平治疗后两组患者血清AMH和INH-B水平较治疗前降低（P＜0.01）；且观察组低于对照组（P＜0.01）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清AMH和INH-B水平（xˉ± s）

2.5 妊娠率治疗后观察组妊娠17 例，妊娠率为36.96%；对照组妊娠8例，妊娠率为17.78%。观察组妊娠率高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者妊娠率比较

3 讨论

目前关于PCOS 的发病机制尚存争议，其病因病理研究发现，下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱是其发病的重要原因，表现为血清促性腺激素改变，如FSH 和LH［14］。LH 和FSH 是由垂体前叶促性腺细胞产生和分泌的两种糖蛋白激素，在调节生殖功能中起重要作用［15］。而PCOS 患者中肾虚证类与LH/FSH 有相关性，与其他证型比较肾虚证患者LH/FSH 更易增高［16］。子宫动脉血流动力学变化与体动脉的血流动力学变化一致，因此，子宫动脉血流动力学变化可代表体动脉变化［17］。PI、RI 是反映卵巢动脉血流阻力的血流动力学参数，其值越低表明卵巢间质血流的灌注越丰富［18］。此外，卵泡的生长发育受卵巢旁分泌和自分泌AMH 和IHN-B 影响。AMH 主要由卵巢窦前卵泡、小窦状卵泡的颗粒细胞分泌，通过抑制卵泡正常发育、成熟，使多囊卵巢综合征患者的卵泡发生闭锁、停止排卵等［19］。INH-B 主要由窦卵泡周围颗粒细胞分泌，由卵巢静脉进入体循环，可直接体现卵巢储备功能及反应性，多囊卵巢综合征患者窦卵泡产过多INH-B，增多的INH-B抑制FSH释放，使卵泡生长受阻以及过早闭锁，最终出现多囊卵巢［20］。相关研究［21］发现，多囊卵巢综合征患者血清AMH、INH-B高于健康女性，且与激素LH、E2水平明显相关。

中医认为，肾藏精，主生殖，为“先天之本”。若肾中精气损伤，可引发发育与生殖的病变。若先天不足，或情欲不节，耗精伤血，肾阴亏损致冲任血少，卵子无法适时成熟，不能凝精成孕；若肾阳不足，卵子排出受阻，胞宫虚寒不能摄精成孕［22-23］。诚如《圣济总录》所载：“女子无子，由于冲任不足，肾气虚弱故也。”现代研究［24-25］表明，肾虚会导致肾主生殖功能失调，肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能紊乱，阴阳气血失于平衡，壅阻冲任胞脉，使卵子难以排出，卵巢逐渐增大。由此可见肾虚是PCOS 的根本病因病机。另一方面，因肝肾“乙癸同源”，肾气的盛衰直接影响肝的疏泄。肝以血为本，具有储藏血液、调节血量的作用；以气为用，主疏泄和调畅气机，能使经血正常输布至胞宫［26］。故而肝疏泄功能异常与PCOS 的发病密切相关。如叶天士《临证指南医案》言：“女科病……胎产调经为主要……女子以肝为先天也。”有研究［27］指出，由于工作和生活压力增大，PCOS 不孕症肝郁型比例增加。且肾虚、肝郁型在证候中所占比例分别为41% 和37%［28］。故PCOS 中肾虚肝郁型占比较大［29］。《傅青主女科》中详尽论述了肾虚肝郁导致月经不调、不孕和不育的病因、病症和治疗。如“夫经水出诸肾，而肝为肾之子，肝气郁滞，子病犯母，则肾气亦郁；肾郁而气必不宣，肾之开阖无度，前后之或断或续，正肾之或通或闭耳。宜舒肝之郁，即开肾之郁也，肝肾之郁既开，而经水自有一定之期矣。肝肾之气舒而精通，肝肾之精旺而水利”。指出肾虚肝郁在该病发病中的作用［30］。

养精种玉汤源于《傅青主女科》，傅氏宗《黄帝内经》中“女子二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”“肾者主蛰，封藏之本，精之处也，五脏盛乃能泻”之云，认为肾是生殖之根源，与月信和妊娠关系密切，将妇女月经胎产疾病责之于肾。正如傅氏云：“此方之用，不特补血，而纯于填精，精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”［31-32］。该方由熟地黄、当归、白芍、山萸肉组成，本研究在原方基础上加枳实9 g，川楝子9 g，通草9 g，王不留行10 g，川牛膝12 g。诸药滋补肝肾、调治气血，正合PCOS 肾虚肝郁，本虚标实［33］的病因病机。现代研究［34］证实，一方面养精种玉汤可通过增强卵巢EGF 蛋白表达而促进卵细胞成熟，改善卵细胞质量，从而发挥其“补肾养血，填精助孕”之功；另一方面，一些滋肾疏肝中药能通过增强垂体内分泌功能，促进促性腺激素的合成和释放，提高垂体促性腺激素水平，改善卵巢内分泌机能，从而促进卵泡发育和排卵［35］。本研究结果显示，养精种玉汤加味联合常规西药可能通过下调患者血清AMH 和INH-B 水平，减少FSH和LH 的表达，从而提高妊娠率，发挥其治疗肾虚肝郁型PCOS不孕症的作用，且效果优于西药。

综上所述，肾虚肝郁是PCOS 不孕症临床常见证型，其以肾虚为本，肝郁为标。养精种玉汤是治疗肾虚肝郁型PCOS 不孕症的经典名方，全方经加味化裁，肝肾并治、补泻兼施，正合PCOS 本虚标实之病因病机。联合西药常规干预能通过调节患者体内激素水平表达而提高疗效，改善临床症状，值得临床进一步研究推广。