张丽娜 董丽霞

天津医科大学总医院呼吸与危重症医学科 300052

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是特发性间质性肺炎家族中最常见且预后较差的疾病,近年来其发病率逐年上升[1],目前具体病因和发病机制尚不明确,可能与环境暴露[2]、人口老龄化[3-4]、遗传易感性[5-6]、感染[7]等相关。患病人群以60 岁以上老年男性、有吸烟史者居多[1,8],中位诊断年龄为68.4岁[8],中位生存期为4～5年[9]。IPF 主要表现为进行性加重的呼吸困难,常伴不同程度的干咳,最终导致呼吸衰竭。近年来,呼吸系统静脉血栓栓塞事件越来越受到临床医师的关注,静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism,VTE)包括深静脉血栓形成和肺栓塞,尤其肺栓塞临床症状不典型,漏诊率高,致死率高,因此及时发现患者是否存在高凝状态、评估血栓风险显得尤为重要。在正常人体中凝血、纤溶系统处于动态平衡,从而使血液在人体内保持正常流动。近年来有多项研究发现IPF 与血栓性血管事件之间存在联系[10-15]。英国的一项病例对照研究[14]发现IPF患者出现血栓前状态风险较一般人群高4倍 (血栓前状态被定义为至少存在一个遗传性或获得性凝血缺陷或纤溶功能障碍的标志物)。另有一项美国开展的大规模人群调查研究[12]发现肺纤维化患者的VTE 风险比背景人群高34%,分别比COPD和肺癌患者高44%和54%。本文对凝血纤溶系统失衡与肺纤维化的关系以及不同抗凝剂的选择对于IPF患者的利弊及进一步研究方向作了总结。

1 凝血纤溶系统失衡与肺纤维化

在纤维化的动物模型中显示了血栓形成和纤溶之间的不平衡[16-17],这也见于IPF患者的肺泡腔中。在早年一项日本的研究[18]中收集了22例IPF 患者的支气管肺泡灌洗液,用酶联免疫吸附试验法检测出组织因子和组织因子途径抑制物水平明显高于健康对照组,且晚期病例高于非晚期病例,该研究还发现试验组组织因子途径抑制物虽然增加,但并不足以抵消组织因子,导致了IPF 患者肺内高凝状态的发展。另一项研究发现在存在肺纤维化的患者支气管肺泡灌洗液中凝血酶的浓度较对照组升高[19],说明凝血酶很可能是纤维化的诱导因子。还有研究发现IPF 患者外周血中纤维蛋白原降解产物、D-二聚体、凝血酶和抗凝血酶Ⅲ复合物水平显著升高[20],这被认为是继发于组织损伤引起的凝血级联激活[21]。IPF患者血清D-二聚体升高与发生急性加重的风险相关[22]。到底哪些因素参与了IPF患者高凝状态的发生,以下总结几种可能的机制。

1.1 炎症反应 近年来许多研究发现,急慢性炎症反应可以刺激血管内皮系统[23],使内皮功能发生紊乱,由此触发凝血级联的激活,通常是外源性凝血途径,这也似乎与呼吸系统疾病易并发血栓栓塞性疾病相关,比如COPD、支气管哮喘患者发生VTE 与炎症反应相关[24-25],这也进一步佐证了炎症引起的组织损伤导致凝血级联的激活。IPF患者组织病理学主要表现为普通型间质性肺炎,具体为广泛的纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏[9],肺纤维化与肺泡上皮细胞反复损伤后的异常修复过程有关,以Ⅱ型肺泡上皮细胞的功能失调为中心,Ⅱ型肺泡上皮细胞炎症或损伤参与了IPF凝血纤溶系统的失衡[7]。

1.2 纤维增殖性改变和促纤维化介质 有多项研究发现,促纤维化和促凝血之间存在联系[12],两者或许可以相互增强。目前发现的参与促纤维化的主要细胞因子有血小板衍生生长因子[26]、转化生长因子β1、结缔组织生长因子等。推测其机制是内皮细胞受损启动凝血级联反应,微小血栓形成,血栓凝固崩解的血小板释放血小板衍生生长因子,转化生长因子在活化的血小板衍生生长因子的作用下促进肺成纤维细胞增殖,进而导致肺纤维化,而结缔组织生长因子可介导转化生长因子β潜在的促纤维化作用[27]。血浆蛋白C[28]是一种依赖维生素K 的血浆酶原,被丝氨酸蛋白酶激活后的蛋白C具有多种生物学活性,其中包括抗凝作用和多种抗炎和细胞保护作用[29],蛋白C缺乏或活性降低易发生血栓栓塞事件,在IPF患者支气管肺泡灌洗液中恰恰发现蛋白C活性是减低的[30],这说明蛋白C参与了促纤维化改变和高凝状态。凝血酶是一种参与凝血的关键酶,国外一项研究发现在IPF患者支气管肺泡灌洗液中凝血酶浓度高[19]。血浆蛋白C和凝血酶是促纤维化介质,参与了肺纤维化的形成过程,具体机制仍有待进一步探索。

1.3 活动减少 IPF患者由于进行性发展的肺间质纤维化使得肺功能不断恶化,患者出现越来越严重的限制性呼吸困难,活动耐力较一般人群明显降低,临床中许多患者在肺间质纤维化中后期常因稍事活动即感呼吸困难而不得不依靠轮椅或卧床。活动减少可导致血流速度减慢,血流速度减慢易发生血液淤滞则是发生VTE的危险因素。

1.4 糖皮质激素的应用 虽然目前糖皮质激素用于治疗IPF 仍 存 在 争 议,2011 年ATS/ERS/JRS/ALAT 官 方 指南[31]不建议单用糖皮质激素或者糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗IPF,但由于至今没有循证医学证据证明任何药物治疗IPF有效,对于一些特发性肺纤维化急性加重 (acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)患者来说,激素不失为一种治疗选择,可减轻炎症反应,减少应激,故糖皮质激素常作为经验性治疗用药[32-33],临床上通常给予急性加重的IPF 患者甲泼尼龙500～1 000 mg治疗1～3 d,之后逐渐减量,而有研究发现当近期糖皮质激素累积量为1 000～2 000 mg 时,发生VTE 的风险最高[34],故糖皮质激素的应用与静脉血栓栓塞事件呈正相关。

1.5 性别、年龄、吸烟史 性别、年龄、吸烟史是发生高凝状态的危险因素,Barco 等[35]的研究发现与男性相比,女性出现孤立远端深静脉血栓形成的概率更高 (因此发生近端深静脉血栓形成的概率更低),且年龄以55～75岁多见。这一研究支持了静脉血栓与性别、年龄相关的观点。Elkhalifa[36]的研究发现吸烟者较不吸烟者的血小板计数较低,凝血酶原时间、国际标准化比值缩短,推测吸烟影响出凝血系统。IPF的中位诊断年龄为68.4岁,多见于有吸烟史的男性[1]。对于IPF患者易发生静脉血栓栓塞事件是否与上述因素有关有待进一步研究证实。

2 抗凝药物的选择

目前临床常用的抗凝药物有华法林、胃肠外抗凝药物(包括普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠等)、新型口服抗凝药物 (利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等)。尽管有大量证据表明凝血级联反应与肺部炎症和纤维化有关[7,12,19,27,30],且在肺纤维化动物模型中凝血酶抑制剂、活化蛋白C和雾化肝素的治疗显示出潜在获益[37],但在实际临床治疗中抗凝治疗对IPF患者是否有益仍存在争议,以下总结了几种抗凝剂在IPF患者中的使用情况。

2.1 华法林 华法林为维生素K 拮抗剂,是临床常用的抗凝药物。尽管早年Kubo等[38]的研究发现给予抗凝治疗(首次住院给予华法林,因AE-IPF再次住院时予低分子肝素)后患者的呼吸困难症状较前改善,生存期延长。但后来多项临床研究表明在缺乏其他抗凝指征的IPF患者中使用华法林进行预防性抗凝治疗患者的受益少,病死率增加[37,39-40],不除外Kubo等[38]的研究中因AE-IPF 再次住院时使用低分子肝素改变了研究的结局。Noth 等[39]的一项华法林用于IPF的双盲、随机、安慰剂对照的试验中发现华法林组全因死亡率较安慰剂组高。Tomassetti等[37]的一项回顾性队列研究发现,接受抗凝剂 (华法林)治疗的患者较未接受抗凝剂治疗的患者生存率较低,疾病进展较快。在2016年Kreuter等[40]也通过研究分析也得出类似结论。有研究发现维生素K 拮抗剂影响多种凝血因子、非凝聚性维生素K 依赖蛋白和蛋白C (和蛋白S)水平,其中蛋白C是一种具有抗凝血剂和细胞保护特性的因子[41]。这支持了华法林加速病情进展,缩短IPF 患者的生存时间。2011年IPF官方指南[31]强烈建议不要在IPF患者治疗中使用华法林。有研究者提出低分子肝素和新型抗凝剂或许可以替代华法林用于IPF的抗凝治疗[42-43]。

2.2 肝素 肝素包括普通肝素和低分子肝素。在肺纤维化动物模型中,证实雾化吸入肝素可改善肺纤维化程度[44],Markart等[45]的临床研究中发现IPF 患者对雾化吸入肝素的安全性和耐受性良好。近年也有多项国内研究证实低分子肝素可降低IPF患者高凝状态,改善其临床症状。有相关研究显示在近端肾小管上皮细胞中,硫酸乙酰肝素糖胺聚糖可以抑制促纤维化因子的释放,这在一定程度上解释了肝素治疗间质纤维化的有益作用[46],也为存在高凝状态的IPF患者使用肝素预防性抗凝提供了参考依据。

2.3 新型抗凝药物 参与肺纤维化凝血级联反应主要为内皮损伤激发的外源性凝血途径,参与的凝血因子有组织因子、Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ。有学者推测新的、更特异的抗凝剂和选择性Ⅹ因子抑制剂或许不会增加IPF 的病死率[47]。磺达肝癸钠是第一个获得美国食品和药物管理局批准用于预防和治疗VTE的药物,它是基于肝素的人工合成的Ⅹ因子选择性抑制剂,较低分子肝素具有出血风险小、不与血小板结合、不延长出血时间、与普通药物没有药物相互作用的优点。其他常用的新型口服抗凝剂有利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等。但是目前国内外对新型抗凝剂用于IPF抗凝的研究甚少,此方面有较大的研究空间。

2.4 生物制剂——重组人可溶性血栓调节蛋白(recombinant human soluble thrombomodulin,rh TM)rh TM 是一种新型生物制剂,具有抗凝和抗炎作用,目前已在日本批准用于弥漫性血管内凝血,主要通过减少凝血酶介导的凝血和促进蛋白C 活化来调节凝血途径。Tsushima等[20]的一项概念验证研究中发现AE-IPF患者血浆纤维蛋白原降解产物、D-二聚体和凝血酶-抗凝血酶复合物水平显著升高,在AE-IPF 患者中使用rh TM 使氧合和血管内凝血障碍得到了显著改善[20]。随后Kataoka等[48]的一项研究以给予rh TM 序贯低分子肝素抗凝治疗作为试验组和仅给予低分子肝素抗凝治疗作为对照组,其余治疗相同,最终发现接受rh TM 治疗提高了AE-IPF 的3个月存活率。而近期日本一项采用随机、双盲、安慰剂对照的研究得出了与其矛盾的结论,与安慰剂组相比,rh TM 组3个月生存率低于安慰剂组,发生出血不良事件高于安慰剂组,该研究不推荐使用rh TM 治疗AE-IPF[49]。rh TM 在我国尚未获得批准上市,对于rh TM 用于IPF 患者的抗凝治疗的有效性及安全性仍需进行大量前临床阶段研究探索。

3 总结与展望

目前对于IPF尚无明确的抗凝治疗指南,但是其存在高凝状态基本是可以肯定的,因IPF患者本身中位生存期较短,最终死因或许并不是单纯死于肺间质纤维化所致呼吸衰竭,有很大可能与VTE (尤其是肺栓塞)相关,这需要足够数量的尸检结果来证实此类患者是否死于肺栓塞等血栓栓塞事件。对于IPF患者给予抗凝治疗到底会延长其生存期还是加速其死亡,既往研究得出了完全矛盾的结果。Kubo等[38]得到的结论是给予华法林抗凝治疗后患者的呼吸困难症状较前改善,生存期延长;而随后更多研究得出的结论是与对照组相比,使用华法林的试验组生存期缩短。虽然在2011年官方指南中也强烈建议不要在IPF治疗中使用华法林,但这并不代表对于有VTE高风险的IPF患者禁止使用抗凝药物。因为许多研究表明肝素、低分子肝素、新型抗凝药物、生物制剂或许对IPF患者有益。美国胸科医师学会循证临床实践指南推荐内科住院患者使用Padua评分量表进行VTE 风险评估[50],当评分≥4 分时,考虑存在血栓高风险,而对IPF患者是否启用抗凝治疗需基于收益和风险评估,并对患者密切关注,治疗过程中受到监测。迄今为止,对IPF患者进行抗凝治疗的研究药物仅局限于华法林与肝素或者低分子肝素,新型抗凝药 (如磺达肝癸钠)或新型口服抗凝药应用于IPF患者预防性抗凝治疗的临床研究比较少,或可进行相关的前瞻性研究,以指导将来IPF的抗凝用药。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突