郭宏丽，胡雅慧，夏 颖，龙佳奕，2，陈 峰*

1南京医科大学附属儿童医院药学部药学研究中心，江苏 南京 210008；2中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 211198

硫嘌呤类药物包括硫鸟嘌呤（thioguanine，6⁃TG）、巯嘌呤（6⁃mercaptopurine，6⁃MP）及其前体药物硫唑嘌呤（azathioprine，AZA），是常用的免疫抑制药物，在儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblas⁃tic leukemia，ALL）、炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）、自身免疫性肝炎（autoimmune hepati⁃tis，AIH）等疾病的治疗中发挥重要作用。该类药物主要通过干扰嘌呤代谢进而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成发挥免疫抑制作用。然而，硫嘌呤类药物选择性较差，对正常细胞也有很强的抑制作用，常出现以白细胞减少为主的骨髓抑制导致治疗的中断或感染等并发症，尚有肝损伤、流感样症状、胰腺炎等不良反应，严重者甚至威胁生命。临床实践证明硫嘌呤类药物的不良反应具有明显的个体差异和种族差异，药物基因组学的研究揭示了这种差异的部分原因。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）技术通过监测药物的浓度为硫嘌呤类药物的个体化用药提供一定支持。本文通过对硫嘌呤类药物体内代谢转化关键调控酶基因突变、活性代谢物的浓度与临床疗效和不良反应的相关性分析，探讨基于基因型和TDM 的剂量调整策略，为硫嘌呤类药物的精准用药提供参考。

1 硫嘌呤类药物的代谢及物质作用基础

硫嘌呤类药物本身没有活性或活性很低，在体内经过代谢转化成为活性代谢产物6⁃TGNs 而发挥药理作用。AZA 口服吸收后在谷胱甘肽硫转移酶的作用下生成6⁃MP。6⁃MP 进入在体内有3 种代谢途径（图1）［1］：①通过黄嘌呤氧化酶（xanthine oxi⁃dase，XO）代谢成无活性的6⁃硫尿酸；……