李 敏,魏颖杰,刘宗亮,邹方霞,王洪波,田京伟

(烟台大学药学院,新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心,分子药理和药物评价教育部重点实验室(烟台大学),山东 烟台 264005)

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均排名前五位,严重威胁人类的生命和健康[1]。NCCN 2018版《结直肠癌临床实践指南》指出,常用的化疗方案一般同时使用两种或三种化疗药物,其中喜树碱类衍生物伊立替康(CPT-11)是最常用药物之一[2]。

CPT-11属于喜树碱衍生物[3],于1994年在日本上市,并于1996年被美国FDA批准用于晚期结直肠癌的治疗[4]。CPT-11在体内被水解成活性成分SN-38,SN-38的体外抗肿瘤活性是CPT-11的100到1000倍[5]。尽管CPT-11显示出良好的抗肿瘤活性,但有腹泻、中性粒细胞减少和乏力等诸多不良反应[6]。CPT-11引起的腹泻有两种类型:早发性腹泻和迟发性腹泻,其中早发性腹泻是由乙酰胆碱综合征引起的,迟发性腹泻是剂量限制的毒性作用,可能是由SN-38导致的肠粘膜损伤引起的[7-8]。因此,寻找具有高抗肿瘤活性且低不良反应的新结构喜树碱衍生物将为临床患者带来更多的获益。通过化学合成得到了一种新的喜树碱类衍生物,将它命名为PCC0208021(图1),并在体外实验中显示出良好的抗肿瘤作用。该研究有望为临床提供抗肿瘤效果良好的新型喜树碱先导化合物。

图1 PCC0208021的结构

1 实验材料

1.1 细胞株

结直肠癌细胞系LS180、HCT116、CT-26和HT-29购自中国科学院上海细胞库。

1.2 药品与试剂

乙腈、丁二酸酐、乙酸乙酯、无水硫酸钠、N,N-二甲基甲酰……