逯晓旭 邓 湉 张鹏超 章桂忠* 万晓春*

1(中国科学院深圳先进技术研究院 深圳 518055)

2(中国科学院大学 北京 100049)

1 引 言

天然免疫是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线。天然免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞等)通过表达其上的模式识别受体(Pattern Recognition Receptors，PRRs)识别特定病原相关分子模式(Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs)[1-2]，激活下游免疫应答信号，发挥抗感染作用。其中，PRRs 是天然免疫应答的关键，负责对病原体 PAMPs，如双链 RNA、非甲基化 CpG DNA、细菌蛋白及脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)等的识别。PRRs 包含 Toll 样受体(TLRs)、Nod 样受体(NLRs)、视黄酸诱导基因 I(Retinoic Acid-Inducible Gene I，RIG-I)样受体(RLRs)、甘露糖受体(MR)、清道夫受体(SR)，这些受体能各自识别对应的病原体 PAMPs[3-6]。

Toll 样受体 4(TLR4)是 TLRs 家族中第一个被鉴定的成员[7]，主要定位于细胞膜上，能特异性地识别细菌微生物并将细胞外抗原识别信息向细胞内传递。TLR4 是类跨膜模式识别受体，其胞外域识别 LPS[8-9]，通过胞内 Toll/IL-1 受体(TIR)结构域与骨髓分化初级反应蛋白 88(Myeloid Differentiation Primary Response Protein 88，MyD88)、TNF 受体相关因子 6(TNF Receptor Associated Factor 6，TRAF6)等接头蛋白结合，激活下游的核因子 κB(Nuclear Factor Kappa-B，NF-κB)以及丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK)等信号通路[10-11]，发挥抗感染作用。TLR4 信号缺陷会导致机体对革兰阴性菌高度易感，表现为炎症因子释放减少，对革兰阴性菌的清除能力下降，生存率降低[12]。反之，TLR4 信号异常激活会造成免疫损伤，诱发多种炎症疾病，如结肠炎、肾炎、肺炎、肝炎和新生儿坏死性小肠结肠炎(Necrotizing Enterocolitis)等[13-14]，而敲除小鼠的Tlr4对局灶性脑缺血有神经保护作用[15]。近年来越来越多的研究表明，肿瘤的形成也与慢性感染、炎症刺激相关。其中，TLR4 信号异常是一个常见因素，迄今已知与 TLR4 相关的肿瘤至少有 9 种[16]。……