黄英杰，刘家玥，张悦瑶，霍晨星，温俊茂,2，罗川晋

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405

2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

近年来，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AΜI）的发病率日趋升高。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）能以开通梗死相关血管的方式重建血运，是目前治疗AΜI 的首选方案。然而，许多研究表明，行PCI 术解除血管狭窄后，仍有5%～50%患者出现冠脉远端血流减慢或丧失、心肌灌注不佳的现象，即无复流现象[1]。无复流现象的机制尚未完全明确，可能的发生机制包括：氧自由基与炎症因子释放、神经功能紊乱、血管痉挛收缩、预先存在的微血管循环障碍等[2]。无复流现象与患者的不良预后密切相关，可能加重心肌缺血，增加恶性心律失常、心力衰竭等不良事件的发生风险，严重时可导致死亡[3]。因此，无复流现象的预防在当今越来越受到重视。从中医学角度来看，PCI 术后无复流最主要的病机为气滞血瘀，PCI 术后患者有正气虚损、瘀血阻络的证候特点，易出现心脉失养、痹阻不通等现象，因此针对病机，应采用活血化瘀的治法。活血化瘀类中成药注射液有祛瘀、行血、通络、利脉等功效，目前，已有很多临床试验及研究证明多种有活血化瘀作用的中成药注射液对预防PCI术后无复流现象有一定作用[4-6]，但目前对于何种注射液的疗效和安全性最好这一问题，尚缺乏系统评价。

网状Μeta 分析与传统Μeta 分析相比，最显著的优势是可以通过间接比较，综合、量化地分析治疗同一疾病的不同干预措施的相对有效性，还能对疗效和安全性的优劣进行排序，可为临床治疗方案的选择提供可靠、全面、有力的循证依据[7]。基于此，本研究运用网状Μeta 分析的方法，系统评价了临床常用中成药注射液在PCI 术后无复流预防方面的疗效和安全性，以期为临床防治方案的选择提供一定的循证依据。

1 资料和方法

1.1 检索策略

计算机检索PubΜed、中国知网、The Cochrane Library、EmBase、Web of Science、维普期刊、万方数据库自建库至2020年1月以中英文公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。英文检索词包括“PCI”“pereutaneous coronary intervention”“no-reflow phenomenon”“Chinese patent medicine injection”“randomized controlled trial”“RCT”。中文检索词包括“经皮冠状动脉介入术”“PCI”“无复流现象”“随机对照试验”“中成药注射液”。

1.2 文献的纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象为行PCI 的患者；②对照组使用常规西医抗凝、抗血小板、扩张血管治疗，试验组使用中成药注射液联合常规治疗；③结局指标为PCI 术后无复流（no-reflow phenomenon，NRP）发生率、不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，ΜACE）发生率和心电图ST段回落率等。④研究类型为RCT。

1.2.2 排除标准 ①文献必要的数据或信息缺失，治疗方案描述不清；②重复发表文献；③与作者沟通后仍然无法获得所需原始数据的研究。

1.3 文献质量评价与资料提取

运用Cochrane 系统评价员手册5.3 推荐的偏倚风险评估工具评价纳入文献的质量。用Excel 提取数据信息，包括每个研究的基线资料以及结果数据。以上工作由2 名研究人员独立完成并进行核对，若2 人出现意见分歧，则协商解决；若仍无法统一意见，则引进第3 方参与讨论解决。

1.4 统计学分析

使用Stata 15.1 软件进行统计分析以及森林图、证据关系图、SUCRA 排序图等图形的绘制。使用Revman 5.3 软件进行偏倚风险条形图的绘制。用相对比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（95% confidence interval，95% CI）表示无复流发生率、ΜACE 发生率、心电图ST 段回落率的网状Μeta 分析结果。通过χ2检验和计算I2值，分析纳入研究的异质性，若P≥0.1，I2≤50%则异质性较小，用固定效应模型进行网状Μeta分析；反之则采用随机效应模型。用STATA 15.1软件绘制比较-校正漏斗图，判断是否存在发表偏倚或小样本效应。对部分报道了亚组数据的指标进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果与基本信息

初检得到相关文献1635 篇，剔除重复文献后得到1090 篇，经过阅读文题、摘要、全文筛选后，最终共纳入34 项RCTs[8-41]。共包括3518 例患者。共涉及到12 种干预措施，即丹红注射液、丹参酮注射液、参麦注射液、苦碟子注射液、疏血通注射液、参附注射液、丹参川芎嗪注射液、银杏达莫注射液、生脉注射液、丹参注射液、血塞通注射液、常规治疗。用Stata 15.1 进行网状Μeta 分析。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究基本信息Table 1 Basic information table for inclusion

续表1

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究质量评价

所有文献均为RCT。所有研究均使用了随机分配，其中4 项研究使用了随机数表法[29-30,33-34]，1项研究使用了分层随机抽样法[41]，其余研究均仅提及随机分组；7 项研究[10,16,18-19,24,38,41]正确使用了盲法，其中，6 项研究使用了双盲法[10,16,18-19,24,41]，1项研究使用了单盲法[38]；所有研究均未提及分配隐藏。纳入研究的偏倚风险条形图见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.3 无复流发生率的网状Meta 分析

2.3.1 纳入研究证据关系 有31 项研究[8-10,13-40]的结局指标涉及无复流发生率，网状Μeta 分析共涉及到常规治疗、参麦注射液、参附注射液、丹红注射液、丹参酮注射液、丹参注射液、丹参川芎嗪注射液、银杏达莫注射液、血塞通注射液、苦碟子注射液、疏血通注射液、生脉注射液12 种干预措施。使用不同干预措施后无复流发生率的网状关系如图3所示，图中圆形越大，表示该措施的患者例数越多，直线越粗，表示2 种干预措施进行直接比较的研究数越多。

图3 不同干预措施无复流发生率网状关系Fig.3 Reticulated incidence of NRP in different interventions

2.3.2 网状Μeta 分析结果 结果显示，双臂研究间总体I2＝0，说明异质性小，故采用固定效应模型进行网状Μeta 分析。由表2可见，与常规治疗相比，常规治疗联合丹参川芎嗪注射液 [OR＝3.03，95% CI (1.40，6.59)]、丹参注射液 [OR＝3.11，95%CI (1.44，6.71)]、丹参酮注射液 [OR＝3.96，95% CI(1.59，9.89)]、丹红注射液 [OR＝3.16，95% CI (1.63，6.11)]能显著降低无复流发生率，差异具有统计学意义（P＜0.05）。其余注射液联合常规治疗与单独常规治疗相比，在无复流发生率方面的差异均无统计学意义（P＞0.05）。试验组之间进行比较，参麦注射液与丹参注射液 [OR＝2.72，95% CI (1.01，7.33)]、丹参酮注射液 [OR＝3.48，95% CI (1.15，10.50)]、丹红注射液 [OR＝2.77，95% CI (1.12，6.82)]相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各干预措施之间对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。各干预措施的排序结果如图4所示，图中的数字百分比表示累积概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），面积越大，表示降低无复流发生率的效果越好。可以看出，降低无复流发生率效果的排序为丹参酮注射液＞丹红注射液＞丹参注射液＞丹参川芎嗪注射液＞疏血通注射液＞银杏达莫注射液＞苦碟子注射液＞血塞通注射液＞参附注射液＞生脉注射液＞参麦注射液＞常规治疗。

表2 不同干预措施无复流发生率的网状Meta 分析结果Table 2 Network Meta-analysis results of NRP incidence in different interventions

图4 不同干预措施无复流发生率SUCRA 疗效排序Fig.4 SUCRA efficacy ranking for NRP incidence in different interventions

2.4 MACE 发生率的网状Meta 分析

2.4.1 纳入研究证据关系 有22 项[8-10,13-15,18,23-24,27-31,33,35-41]研究的结局指标涉及到ΜACE 发生率，网状Μeta分析共涉及到常规治疗、参麦注射液、参附注射液、丹红注射液、丹参酮注射液、血塞通注射液、疏血通注射液、银杏达莫注射液、丹参注射液、苦碟子注射液、丹参川芎嗪注射液、生脉注射液12 种干预措施。使用不同干预措施后ΜACE 发生率的网状关系如图5所示。

图5 不同干预措施MACE 发生率网状关系Fig.5 Reticulated incidence of MACE in different interventions

2.4.2 网状Μeta 分析结果 结果显示，双臂研究间总体I2＝53.9%，异质性较大，故采用随机效应模型进行网状Μeta 分析。网状Μeta 分析结果由表3所示，与常规治疗相比，常规治疗联合丹参注射液[OR＝1.07，95% CI (0.30，1.83)]、丹参酮注射液[OR＝1.52，95% CI (0.98，2.05)]、参附注射液[OR＝1.48，95% CI (0.59，2.37)]、疏血通注射液[OR＝1.06，95% CI (0.45，1.67)]能显著降低ΜACE发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余注射剂联合常规治疗与单独常规治疗相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。试验组之间两两比较，与丹参川芎嗪注射液相比，丹参酮注射液 [OR＝1.43，95% CI (0.54，2.33)]、参附注射液 [OR＝1.40，95%CI (0.26，2.54)]、疏血通注射液 [OR＝0.97，95% CI(0.03，1.91)]在ΜACE 发生率方面的差异具有统计学意义（P＜0.05），其余各干预措施之间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。各干预措施的排序结果如图6所示，图中的数字百分比越大，表示干预措施降低ΜACE 发生率的效果越好。可以看出，降低ΜACE 发生率效果由高到低的排序为丹参酮注射液＞参附注射液＞苦碟子注射液＞银杏达莫注射液＞丹参注射液＞疏血通注射液＞生脉注射液＞参麦注射液＞丹红注射液＞血塞通注射液＞丹参川芎嗪注射液＞常规治疗。

图6 不同干预措施SUCRA 疗效排序图Fig.6 SUCRA efficacy ranking for incidence of MACE in different interventions

表3 不同干预措施MACE 发生率的网状Meta 分析结果Table 3 Network Meta-analysis results of incidence of MACE in different interventions

2.5 心电图ST 段回落率的网状Meta 分析

2.5.1 纳入研究证据关系 有9 项[11-12,14,32,35-39]研究的结局指标涉及到心电图ST 段回落率，网状Μeta 分析共涉及到常规治疗、丹参酮注射液、参麦注射液、疏血通注射液、丹红注射液、银杏达莫注射液6 种干预措施。使用不同干预措施后心电图ST段回落率的网状关系如图7所示。

图7 不同干预措施心电图ST 段回落率网状关系Fig.7 Reticulated incidence of ECG ST-segment regression rate in different interventions

2.5.2 网状Μeta 分析结果 结果显示，双臂研究间总体I2＝38.8%，异质性小，采用固定效应模型进行网状Μeta 分析。由表4可见，与常规治疗相比，常规治疗联合丹参酮注射液 [OR＝-2.11，95% CI(-3.70，-0.51)]、丹红注射液 [OR＝-1.99，95% CI(-2.81，-1.17)]、疏血通注射液 [OR＝-0.53，95% CI(-0.96，-0.10)]均能显著升高心电图ST 段回落率（P＜0.05），其余注射剂联合常规治疗与单独常规治疗比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在试验组之间进行两两比较，疏血通注射液与丹红注射液[OR＝-1.45，95% CI (-2.39，-0.52)]相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各注射剂之间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。各干预措施的排序结果如图8所示，图中的数字百分比越大，表示心电图ST 段回落率的越高。可以看出，心电图ST段回落率由高到低的排序为丹红注射液＞丹参酮注射液＞参麦注射液＞银杏达莫注射液＞疏血通注射液＞常规治疗。

图8 不同干预措施SUCRA 疗效排序图Fig.8 SUCRA efficacy ranking chart for ECG ST-segment regression rate in different interventions

表4 不同干预措施心电图回落率的网状Meta 分析结果Table 4 Network Meta-analysis results of incidence of ECG ST-segment regression rate in different interventions

2.6 发表偏倚分析

以每个指标的效应量为横坐标、标准误为纵坐标，作比较-校正漏斗图，见图9。倒漏斗图中不同颜色的点表示不同干预措施的直接比较，同一颜色点的个数表示研究中两两比较的个数。由结果可见，涉及无复流发生率、ΜACE 发生率、心电图ST 段回落率的各散点都基本在倒漏斗图范围内，且图形基本关于零位线对称，说明存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。

图9 不同干预措施无复流发生率 (a)、MACE 发生率 (b) 和心电图ST 段回落率 (c) 的比较-校正漏斗图Fig.9 Comparison-adjusted funnel plot of incidence of NRP (a) and MACE (b) and ECG ST-segment regression rate (c) in different intervention strategies

2.7 亚组分析

由于纳入文献中中成药注射液介入的时间差异较大，分为术前介入与术后介入，对无复流发生率是否有影响，故对无复流发生率进行亚组分析。结果显示，无复流发生率的同质性较好，且在术前、术后的亚组中，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义。见图10。

图10 无复流发生率的亚组分析森林图Fig.10 Forest plot of sub-group analysis of NRP

3 讨论

PCI 术后无复流现象，是在行PCI 治疗解除血管的机械栓塞后，冠脉微血管仍不能恢复正常血流，表现为心肌灌注不良、造影剂排空延迟等[42]。无复流现象在临床较为常见，容易诱发恶性、心律失常、心源性休克、心力衰竭等，还可能增加患者住院死亡率，对患者的预后有很大的不良影响[43]。目前，无复流现象的发生机制尚未完全明确，可能的机制包括再灌注损伤、远端微小血管栓塞、预先存在的微循环障碍、血管痉挛等，临床目前对于无复流现象以预防为主[44-45]。

近年来的诸多临床研究发现，中医药对于无复流的防治有较为显著的效果[46]。中医认为，瘀血是首要病因，PCI 术后由于气虚、瘀血阻络、心脉不通，气血不能养心，则易出现心脉痹阻等现象，治法当以活血化瘀为主[47]。活血化瘀类中成药注射液有行血、祛瘀、通络、利脉等功效，可针对无复流的中医病机发挥一定的疗效[48]。从现代医学的角度来看，疏血通、银杏达莫、丹参酮等活血化瘀类中成药注射液可抗血小板聚集、抑制炎症反应、改善冠脉微循环，对无复流的防治有积极作用[49]。目前用于无复流预防的中成药注射液种类繁多，何种注射液的效果最佳，是非常值得研究的问题。

本研究首次运用网状Μeta 分析的方法，对临床常用的11 种活血化瘀类中成药注射剂预防PCI术后无复流现象的效果与安全性，进行了全面的比较。由研究结果可知，在无复流发生率方面，与常规治疗相比，丹参川芎嗪注射液、丹参酮注射液、丹参注射液、丹红注射液分别联合常规治疗均可显

著降低无复流发生率；概率排序结果显示，在降低无复流发生率方面，丹参酮注射液成为最佳干预措施的可能性最大。在ΜACE 发生率方面，与常规治疗相比，丹参注射液、丹参酮注射液、参附注射液、疏血通注射液分别联合常规治疗均可显著降低ΜACE 发生率；概率排序结果显示，丹参酮注射液在降低ΜACE 发生率方面，成为最佳干预措施的可能性最大。在心电图ST 段回落率方面，与常规治疗相比，丹参酮注射液、丹红注射液、疏血通注射液分别联合常规治疗能显著升高心电图ST 段回落率；概率排序结果显示，丹红注射液在提高心电图ST 段回落率方面，效果最好的可能性最大。可见，活血化瘀类中成药注射液在PCI 术后无复流的预防中可发挥较为显著的作用，该结论与目前相关的RCT[8-41]相一致。由于目前尚未有与本研究主题相关的系统评价，故本研究的结论还需要未来更多临床研究、系统评价等来进一步证实。

本研究尚存在一定的局限性：（1）在中成药注射液对无复流作用相关的研究中，符合纳入标准的英文文献仅1 篇[41]，纳入文献大部分为中文文献，可能存在选择偏倚。（2）纳入研究所涉及的中成药注射液治疗，在剂量、疗程等方面有差异，可能对结论产生一定的影响。（3）由于纳入文献中对中成药注射液安全性指标进行报道的文献较少，本研究未能对中成药注射液的安全性进行定量分析。（4）目前，在预防PCI 术后无复流的相关临床研究中，尚缺乏不同中成药注射液两两比较的RCT，故本研究未纳入不同中成药注射液两两直接比较的文献，证据关系未能形成闭环。（5）在所有纳入研究中，仅有You 等[41]研究的对照组使用了安慰剂，其余纳入研究未考虑中成药注射液的安慰剂效应，可能对结果的可靠性产生一定影响。故本研究的结论需要未来更多高质量、多中心、大样本、安慰剂的RCT进行完善和验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突