于燕乔，史大卓，曲 华，骆金文，段文慧，李圣耀

据统计，目前常用于治疗不稳定型心绞痛的中药注射液有十余种[1]。血瘀证是不稳定型心绞痛的核心证候[2]，活血化瘀法是血瘀证的基本治疗方法。活血化瘀中药注射液是由具有疏通血脉、化瘀通滞功效的中药制作而成的注射液，约有55%的不稳定型心绞痛病人住院期间在西医常规治疗的基础上应用活血化瘀中药注射液治疗[3]。许多临床研究证实，活血化瘀中药注射液联用常规西药可进一步减少心绞痛发作次数，缩短心绞痛持续时间并改善心电图缺血改变，且不增加不良反应[4-5]。但是，活血化瘀类中药注射液种类多，是否所有药物皆有疗效，不同药物的作用是否存在差异，目前仍缺乏证据。因此，本研究采用贝叶斯网状Meta分析方法，应用R软件RJAGS和GEMTC程序包对临床常用的8种活血化瘀中药注射液合并常规西药治疗不稳定型心绞痛的有效性和安全性进行评价，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 明确诊断为不稳定型心绞痛，符合中华医学会制定的不稳定型心绞痛临床诊断标准[6]，病人性别、年龄、病程及种族不限。

1.1.2 研究类型 国内外公开发表的临床随机对照试验(RCT)，语种限中英文。

1.1.3 干预措施 对照组给予中华医学会《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[6]中推荐的常规西药，如抗血小板药物、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物、他汀类降脂药物等以调节血脂、控制血压和改善心绞痛症状；试验组在对照组基础上加用一种活血化瘀中药注射液。活血化瘀中药注射液为药品说明书中明确标明具有活血化瘀功效的注射液。

1.1.4 心绞痛疗效评定标准 显效：心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减少>80%；有效：心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减少50%～80%；无效：心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减少均<50%，或心绞痛发作次数增多、程度加重、时长增加，硝酸甘油用量增加[7]。

1.1.5 心电图疗效评定标准 参照中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会制定的《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[8]，显效：静息下心电图ST段或T波倒置恢复到正常心电图；有效：倒置T波变浅幅度≥50%或T波直立，或降低的ST段恢复至0.05～0.10 mV，但未达到正常范围；无效：静息心电图变化不明显或未达到上述标准，或ST段和T波情况加重。

1.1.6 不良反应 主要包括头痛、恶心呕吐、出血等。

1.2 排除标准 ①重复发表的文献；②结局指标数据无法提取的文献。

1.3 检索策略 检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、维普数据库、中国知网(CNKI)与万方(WangFang Date)等数据库，检索时限均为各数据库建库至2021年3月31日，语种限定为中英文。中文检索词包括中药注射液、不稳定心绞痛、活血化瘀、随机对照试验等；英文检索词包括： Chinese medicine injection，unstable angina，traditional Chinse medicine，TCM，promoting blood circulation to remove blood stasis，randomized controlled trial。

1.4 文献筛选及资料提取 由两位研究者根据纳入与排除标准分别阅读题目和摘要进行初筛，使用EndNote筛查重复文献并进行剔除。对符合要求的文献，阅读全文，根据纳入与排除标准进一步复筛。如出现分歧，则进行讨论或请第3位研究者协商决定。资料提取内容主要包括纳入研究的基本信息(第一作者、研究例数、发表年限)、研究对象基线情况、干预措施(用法、用量及疗程)、结局指标等。

1.5 质量评价 采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具，使用Review Manager 5.4软件对文献质量进行评估，由两名研究者独立评价纳入文献的方法学质量。评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚。将每个项目分为高风险(high risk)、低风险(low risk)和不清楚(unclear)。

1.6 统计学处理 将所有研究分成双臂试验，在R 软件中调用RJAGS和GEMTC程序包建立贝叶斯模型，对9种干预措施(含常规西药)的结局指标进行网状Meta分析，并绘制各干预措施的证据网络图。证据网络图中节点表示干预措施，直线表示两种干预措施之间存在直接比较证据，若无线相连则缺乏直接比较证据，直线越粗表示两种干预措施进行直接比较的研究数量越多。

设置迭代次数为20 000次，退火5 000次，马尔科夫链4条来拟合。通过规模缩减因子(potential scale reduction factor，PSRF)定量分析诊断模型的收敛程度，趋于1.00提示收敛程度满意[9]。若收敛程度满意，则绘制森林图，计算优选概率排名曲线(SUCRA)值，并根据SUCRA值运用R软件 GEMTC包绘制Rank等级图，预测各治疗措施疗效排序。SUCRA值越接近1，疗效越好，排序概率越靠前；SUCRA值越接近0，疗效越差，排序概率越靠后。柱状排序概率图中Probability数值越大，提示该干预措施位于该等级(rank)概率越大。

根据参考误差信息准则(DIC)值选择随机或者固定效应模型，两个模型之间的 DIC 差异值<3，选择固定效应模型进行分析，否则采用随机效应模型，且使用敏感性分析探讨异质性来源。当异质性较大且无法解释时，则仅进行描述性分析。

二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)作为合并效应量，并分别计算其95%置信区间(credible interval，CI)。其中，95%CrI不包含1表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 经查重、阅读题目及摘要后获得文献6 383篇，最终纳入43篇，均为中文文献。具体文献检索流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本信息 共纳入43篇文献，涉及4 769例病人，其中试验组2 413例，对照组2 356例。干预措施涉及的中药包括银杏达莫注射液、丹红注射液、丹参多酚酸盐注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、红花黄色素注射液、血塞通注射液、舒血宁注射液、大株红景天注射液。试验组与对照组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 文献质量评价 纳入的43篇文献均为 RCT。共有38篇提及随机分组，其中8篇采用随机数字表法[14-15，19，24，26，32，43-44]，1篇[22]采用就诊日期，其余均未提及具体随机方法。所有研究均未提及盲法、分配隐藏和是否存在其他偏倚；在选择性报告及结局数据完整性方面，所有研究均为“低风险”。详见图2。

2.4 网状Meta分析

2.4.1 心绞痛疗效 共42项研究报道了心绞痛疗效，均为双臂研究。总臂数为84，均为直接比较。共涉及9种干预措施，包括银杏达莫注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参多酚酸盐注射液、丹红注射液、红花黄色素注射液、血塞通注射液、舒血宁注射液、大株红景天注射液和常规西药治疗。各干预措施之间疗效差异的证据网络见图3。模型拟合较好，收敛程度较好。

网状Meta分析结果显示，与常规西药治疗相比，银杏达莫注射液+常规西药[OR=4.22，95%CrI(1.23，15.09)]、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液+常规西药[OR=8.66，95%CrI(2.13，42.18)]、丹参多酚酸盐注射液+常规西药[OR=2.29，95%CrI(1.35，4.06)]、丹红注射液+常规西药[OR=3.32，95%CrI(2.11，5.33)]、血塞通注射液+常规西药[OR=5.58，95%CrI(2.15，15.66)]、舒血宁注射液+常规西药[OR=3.57，95%CrI(1.72，7.53)]、大株红景天注射液+常规西药[OR=4.14，95%CrI(1.83，9.77)]均能明显提高心绞痛疗效，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见图4。根据各干预措施改善心绞痛疗效的SCURA值及概率排序图，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液+常规西药疗效最佳，其次为血塞通注射液+常规西药>大株红景天注射液+常规西药>银杏达莫注射液+常规西药>舒血宁注射液+常规西药>红花黄色素注射液+常规西药>丹红注射液+常规西药>丹参多酚酸盐注射液+常规西药>常规西药，但中药注射液组间两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见图5、图6及表2。

图5 心绞痛疗效网状Meta分析森林图

图6 心绞痛疗效排序概率图

表2 网状Meta分析结局指标SCURA概率排序结果

2.4.2 心电图疗效 共20项研究报道了心电图疗效，均为直接比较的双臂研究。共涉及8种干预措施，包括常规西医治疗联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参多酚酸盐注射液、丹红注射液、红花黄色素注射液、血塞通注射液、舒血宁注射液、大株红景天注射液及单纯西医常规治疗。各干预措施之间疗效差异的证据网络见图7。模型拟合较好，收敛程度较好。

图7 心电图疗效证据网络图

网状Meta分析结果显示，与单纯常规西药治疗相比，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液+常规西药[OR=4.45，95%CrI(1.26，17.36)]、丹参多酚酸盐注射液+常规西药[OR=1.87，95%CrI(1.18，3.00)]、丹红注射液+常规西药[OR=3.08，95%CrI(1.84，5.51)]、血塞通注射液+常规西药[OR=5.88，95%CrI(2.15，18.24)]、舒血宁注射液+常规西药[OR=2.59，95%CrI(1.24，5.84)]、大株红景天注射液+常规西药[OR=3.23，95%CrI(1.75，6.25)]均可提高病人心电图改善有效率；红花黄色素注射液+常规西药[OR=2.86，95%CrI(0.84，10.85)]与常规西药治疗比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见图8。根据各干预措施改善心电图疗效的SCURA值及排序概率图，血塞通注射液+常规西药改善心电图疗效最优的概率最大，其次为丹参酮ⅡA注射液+常规西药>大株红景天注射液+常规西药>丹红注射液+常规西药>红花黄色素注射液+常规西药>舒血宁注射液+常规西药>丹参多酚酸盐注射液+常规西药，但各中药注射液组间两两比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2及图9、图10。

图9 心电图疗效排序概率图

图10 心电图疗效的网状Meta分析森林图

2.4.3 不良反应 共13项研究报道了不良反应，均为直接比较的双臂研究，总臂数为26。共涉及7种干预措施，包括西医常规治疗联合银杏达莫注射液、丹参多酚酸盐注射液、丹红注射液、红花黄色素注射液、舒血宁注射液、大株红景天注射液及单纯西药常规治疗。各干预措施之间疗效差异的证据网络见图11。模型拟合较好，收敛程度较好。

图11 不良反应证据网络图

网状Meta分析结果显示，与常规西药治疗相比，银杏达莫注射液+常规西药[OR=0.25，95%CrI(0.05，1.35)]、红花黄色素注射液+常规西药[OR=0.67，95%CrI(0.14，2.67)]、大株红景天注射液+常规西药[OR=0.38，95%CrI(0.01，7.13)]不良反应发生率更低，详见图12。根据不良反应SUCRA及排序概率图，在避免不良反应发生方面，银杏达莫注射液+常规西药可能是最佳选择，其次为大株红景天注射液+常规西药>红花黄色素注射液+常规西药>常规西药>丹红注射液+常规西药>舒血宁注射液+常规西药>丹参多酚酸盐注射液+常规西药，但组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2及图13、图14。

图12 不良反应网状Meta分析结果[OR(95%CrI)]

图13 不良反应排序概率图

图14 不良反应网状Meta分析森林图

3 讨 论

不稳定型心绞痛介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间，是急性冠脉综合征的一个类型。扩张冠状动脉、改善冠状动脉血供、稳定斑块和抗血小板聚集治疗是目前常见的西医治疗方法。根据不稳定型心绞痛临床表现，可将其归属为中医“胸痹”范畴。瘀血阻络，不通则痛，因此活血化瘀法为其基本治则之一。

本研究对8种活血化瘀中药注射液进行了贝叶斯网状Meta分析。结果显示，在心绞痛疗效方面，与单纯应用常规西药治疗相比，活血化瘀中药注射液联用西药常规治疗均可明显改善心绞痛症状；在心电图疗效方面，除红花黄色素注射液外，常规西药联合其余7种活血化瘀中药注射液均优于单独应用常规西药，其中血塞通注射液+常规西药的疗效最佳；在不良反应方面，与单纯常规西药相比，联用银杏达莫注射液、大株红景天注射液、红花黄色素注射液不会增加不良反应风险，其中联用银杏达莫注射液不良反应发生率最低。

网状Meta分析可通过构建网状关系，将没有直接比较证据的几种干预措施联系起来，进行间接比较，并通过合并直接与间接比较证据，对干预措施的疗效差异进行分析[53]。与传统应用的基于频率学框架的网状Meta分析Stata软件相比，基于贝叶斯框架的网状Meta分析R软件具有数据处理效果佳、操作简单、构图精美等优点[54]。因此，本研究选择基于贝叶斯框架的网状Meta分析方法，以期为临床中西医结合治疗不稳定型心绞痛选择最优治疗方案提供一些借鉴。

根据本研究结果，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、血塞通注射液、大株红景天注射液在改善心绞痛症状、心电图ST-T表现方面较优，且不会增加不良反应，可能是治疗不稳定型心绞痛最佳的3种活血化瘀中药注射液，临床应用上可作为参考。但由于各活血化瘀中药注射液组间差异无统计学意义，未来仍需要进一步研究来提供更有力的证据。另外，在改善心绞痛和心电图ST-T表现方面，单纯西药治疗排序均较为靠后，这说明中西医结合治疗较单纯西药疗效更佳。丹参酮ⅡA磺酸钠是中药丹参的有效成分经磺化后制成的化合物，临床研究证实其可缓解心律失常及冠心病心绞痛症状、减少短期心血管事件，现代药理研究发现其具有抑制炎症反应、保护缺血心肌等作用[55]。血塞通的主要成分为三七总皂苷，已有大量研究证实，三七总皂苷具有抗血小板聚集、稳定冠状动脉斑块的作用[56]，赵勤等[57]的Meta分析结果也显示血塞通注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛疗效较好，与本研究结果一致。红景天具有活血止血之功效，其注射液可以抗动脉粥样硬化斑块形成，有效改善冠状动脉血供[58]。因此，临床应用中为改善心绞痛症状、缓解心肌缺血时，可根据病人实际情况，在常规治疗的基础上考虑选择丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、血塞通注射液和大株红景天注射液。但本研究纳入的文献中仍缺少有关丹参酮ⅡA磺酸钠注射液和血塞通注射液不良反应方面证据，后续需进行可靠的临床研究来观察不良反应情况。

综上所述，本研究通过网状Meta分析的方法，综合直接比较和间接比较结果，对8种活血化瘀类中药注射液联合常规西药治疗不稳定型心绞痛的疗效及安全性进行评价并根据疗效进行排序。本研究存在以下局限性：①纳入文献质量偏低，且均为中文文献； ②部分活血化瘀中药注射液纳入的文献较少，存在影响结论可靠性的可能，未来仍需高质量、多中心、大样本的临床试验来进一步验证。