对云南省楚雄州存在肾综合征出血热与恙虫病混合感染病例的调查

2021-09-16徐升王志勇李应

中国现代医生 2021年15期

徐升　　王志勇　　李应

[關键词] 肾综合征出血热; 恙虫病; 混合感染;楚雄州;云南省

[中图分类号] R512.8 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）15-0081-05

Investigation of mixed infection of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease in Chuxiong prefecture， Yunnan province

XU Sheng1 WANG Zhiyong2 LI Ying2

1.Department of Emergency， the People′s Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture， Chuxiong 675000， China; 2.Department of Infectious Diseases， the People′s Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture， Chuxiong 675000，China

[Abstract] Objective To investigate the characteristics and prognosis of mixed infection of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease. Methods A statistical analysis of 18 patients of mixed infection of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease in the People′s Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture from January 2013 to December 2019 was conducted. Results All the 18 patients were from epidemic areas of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease， and all had clinical manifestations such as fever， eschar， lymphadenopathy， and organ damage. The colloidal gold method was used to examine 2 patients （11.11%） for tsutsugamushi disease， of which 1 patient was positive for IgM and the other was positive for IgG. Weil Felix reaction method was used to examine 11 patients （61.11%）， of which all were negative. The other 7 patients were not examined. The antibody positive rate of hemorrhagic fever with renal syndrome by colloidal gold method was 100.00%， of which 16 patients were positive for IgM （88.88%）， 9 patients were positive for IgG （50.00%） and 7 patients were positive for both IgM and IgG （38.88%）. The onset time was concentrated from July to November. In terms of prognosis， 17 patients were cured， and 1 patient was discharged automatically due to critical illness. Conclusion There are mixed infections of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease in Chuxiong prefecture， Yunnan province， suggesting the possibility of mixed infections in previous critical death. In the future， a joint inspection of "hemorrhagic fever with renal syndrome+tsutsugamushi disease" should be carried out to increase the detection rate of mixed infection. The prognosis of the above patients is good， but the number of patients is too small to draw a definite conclusion. The positive rate of eschar was 100.00%， but the positive rate of Weil Felix reaction was zero. It is recommended to eliminate Weil Felix reaction method and develop a more specific examination method for tsutsugamushi disease.

[Key words] Hemorrhagic fever with renal syndrome; Tsutsugamushi; Mixed infection; Chuxiong prefecture; Yunnan province

恙虫病（Tsutsugamushi disease，TD）与肾综合征出血热（Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）在疫区较为常见，但二者同时混合感染于单个人则罕见报道。2016年亚红祥等[1]从云南省医疗机构外送标本中，首次证实云南省存在恙虫病与肾综合征出血热混合感染病例4例。但该文侧重基因检测及同源性分析，临床资料的斜述較少，没有涉及临床的方面：①肾综合征出血热及恙虫病，缺乏人为干预或干预不及时的病例，大多病情较重，预后不佳。混合感染病例是否更加危重难治？②既往危重或死亡的恙虫病或肾综合征出血热病例，是否存在混合感染病例，并因被漏诊漏治二者之一而导致疗效不佳而危重或死亡，但死因却只被判定为其中之一导致多器官功能衰竭而死亡呢？为此，开展以下研究。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集楚雄州人民医院2013年1月至2019年12月收住院治疗的18例肾综合征出血热合并恙虫病混合感染病例，其中男12例，女6例，平均年龄（52.02±17.63）岁，最大81岁，最小3岁零5月。汉族17例，彝族1例。纳入标准：根据《肾综合征出血热诊断标准》（WS278-2008）[2]及《恙虫病预防控制技术指南》[3]、杨绍基等《传染病学》[4-5];同时符合肾综合征出血热诊断标准及恙虫病诊断标准。排除标准：无肾综合征出血热抗体检测的临床诊断病例;无焦痂病例。

1.2 方法

肾综合征出血热抗体检测：2018年以前，标本外送到云南省地方病研究所，用胶体金法检测; 2018年以后由该院用胶体金法检测。恙虫病检测：2018年以前，有2例外送云南省地方病研究所，采用胶体金法检测; 其余由该院用外斐氏反应检测（部分未测），以滴度大于1∶160为阳性，或恢复期滴度呈4倍以上增高为阳性。治疗：四环素（罗红霉素/阿奇霉素）+利巴韦林+糖皮质激素;3例行血液净化。

1.3 观察指标

患者入院后症状、体征，分型;焦痂形态及分布;实验室检查：肾综合征出血热抗体HFRS-IgM、HFRS-IgG，恙虫病抗体TD-IgM、TD-IgG，外斐反应;焦痂或溃疡位置;病例的月分布、年分布、地理分布。

2 结果

2.1 临床表现各异

入院前病程5～15 d，中位数7.5（6.75，10.00）d。住院时间1～29 d，中位数11.22（8.00，14.25）d。有慢性胃炎及痛风史者1例，余既往体健。门诊有7例诊断为恙虫病，余11例诊断为“发热查因？”。住院部首诊诊断为恙虫病16例，余2例诊断为“发热查因？”。入住感染科16例，入住神经内科1例，入住EICU 1例。有发热者18例（100.00%），体温38.2～40℃，中位数39.10（38.95，39.75）℃;发热时间7～14 d，中位数11.00（8.75， 13.25）d;有头痛者15例;有肌痛及恶心者各5例，有意识改变4例，1例有三红（面红、颈红、上胸红）。肾功异常7例，心肌酶异常5例，呼吸系及消化系受累各4例，胰酶异常3例，浆膜腔积液8例;休克少尿1例;多尿10例。根据肾综合征出血热分型标准[6]：轻型12例，中型3例，重型1例，危重型2例。治愈17例，病危自动出院1例。

2.2 焦痂特征明显

多位于身体隐蔽部位，呈圆形或椭圆形，褐色，周围有红晕。痂脱落后中央凹陷形成白色溃疡。好转后溃疡修复，形成皮肤瘢痕及晕区脱屑。

2.3实验室检查

肾综合征出血热检查：胶体金法肾综合征出血热抗体HFRS-IgM阳性16例（88.88%）;HFRS-IgG阳性9例（50.00%）;HFRS-IgM及HFRS-IgG同时阳性7例（38.88%）。恙虫病检查：胶体金法检查2例（11.11%），其中1例TD-IgM阳性，另1例TD-IgG阳性。外斐反应11例（61.11%），均为阴性，余7例未查。见表1。

2.4 肾综合征出血热与恙虫病混合感染的“三间分布”

月发病时间集中于7～11月，高峰期8月，有8例。见图1。年发病时间呈渐增多趋势，以2018年为多，有13例。见图2。发病地域以楚雄市最多，有8例，其次南华县5例，武定县、元谋县、双柏县、禄丰县、安徽省无为县（外来人员）各1例。见图3。除1例为山区乡镇工作人员，其他均为农民。

3 讨论

3.1 混合感染的客观条件

云南楚雄位于北纬24°13′～26°30′、东经100°43′～102°32′之间，海拔556～3657 m，年平均降雨量864 mm，主要集中于7～10月，年平均气温17.2℃，年日照2414 h。也是上述两种疾病的自然疫区[7-9]，二者病例数居云南第四位[10-11]。肾综合征出血热与恙虫病均可寄生鼠类，并经螨传播。在楚雄疫区[7-9]，二者的发病时间有交集，高峰期交集于6～11月，见高丽芬等[9]所著图4。

3.2 混合感染的理论基础

2008年邓小昭等[12]证实肾综合征出血热病毒及恙虫病东方体可同时自然感染并共生于宿主（鼠类）体内。2010年于娟等[13]通过实验室接种传代方法证实小盾纤恙螨体内可自然双重感染汉坦病毒和恙虫病东方体，并可经螨叮刺传播。

3.3 混合感染的发现有重要临床意义

因为混合感染被证实，所以既往因肾综合征出血热或恙虫病而导致危重或死亡的病例，不能排除有混合感染而被漏诊漏治的可能。今后实行“肾综合征出血热+恙虫病”联检，可能发现更多混合感染病例，若由此而能得到及时诊治，可能降低上述疾病的危重死亡率，这也正是发现混合感染的重要临床意义。

3.4 预后较好的原因推测

①因混合感染后，早期发热等症状较突出而就诊，其就诊时间相对较早（肾综合征出血热抗体IgM阳性率较高，外斐氏反应阴性率较高，可侧面辅证），导致早期得到诊治，故预后较好。②肾综合征出血热病毒类型可能为家鼠型，相对野鼠型病例，预后较好。证据来源：2009年周济华等[14]用PCR法调查楚雄州10县（市）鼠肺标本获得12株HVS片段核苷酸系列均为SEO型病毒，未发现HATN型病毒。2016年亚红祥等[1]诊断4例混合感染标本，其中有2例获得核苷酸系列，调查均为SEO病毒，也未发现HATN型病毒。虽然不一定是楚雄的标本，但对说明上述问题仍有参考意义。③楚雄州恙虫病分型为Kato型和Gilliam型[15]。

3.5在生境中肾综合征出血热病毒与恙虫病东方体经同一恙螨携带，缺乏文献实证

恙虫病必须经过恙螨幼虫叮咬传播。但肾综合征出血热不但可经恙螨幼虫传播，而且可以经接触带毒鼠及其污染物，甚至污染物形成的氣溶胶传播。若是后者原因，则无悬念。但混合感染病例中肾综合征出血热病毒能否与恙虫病经同一恙螨传播？虽然是个钻牛角尖的问题，却让人很感兴趣。到目前为止，生境中尚无同一恙螨同时携带肾综合征出血热病毒及恙虫病东方体的报道。现场调查有如大海捞针，但在高发疫区可能提高成功率，证实以上猜想，对临床及流行病学均有重要意义。

3.6 2018年病例较多原因不详

2018年以前我院标本均送云南省地方病研究所，外送标本未纳入医保、家属依从性、物流等原因制约，送检率受限。2018年后我院新开展“肾综合征出血热+恙虫病”联检，可能提高了检出率。但这无法解释2019年无混合感染病例的现状，所以混合感染可能有着深层原因需要继续调查。

3.7部分病例未行恙虫病相关检测的原因

临床实践证明，发病早期外斐氏反应阳性率低，第1周阳性率仅1/3[3]，焦痂出现时间6～10 d[16]，临床医师认为焦痂比外斐氏反应更有诊断价值。根据焦痂临床诊断恙虫病的患者得到了及时的治疗，好转快，住院时间短，对复检外斐氏反应明确病因的迫切性较低，复诊意愿低，所以外斐氏反应常被忽略。

3.8恙虫病实验室检测阳性的时间滞后于肾综合征出血热

从文献[2，3，17]可知，肾综合征出血热与恙虫病的潜伏期比较接近。无论是先后感染，还是同时感染，因潜伏期不完全一致，不一定同时发病，可能有先后之分。因抗体出现阳性时间有5 d左右的差异，所以恙虫病实验室检测阳性的时间还是相对滞后于肾综合征出血热。

3.9 对临床启示

启示1：今后对发热而疑诊肾综合征出血热和（或）恙虫病的病例，应开展联检，以免漏诊双重感染的病例。启示2：以上患者住院时间1～29 d，中位数11.22（8，14.25）d，只行单份血清外斐氏反应检查，按OXk效价≥1∶160判定所有检测病例均为阴性。文献提示，外斐氏反应早期检出率低，最佳检测时间为病后12～26 d，病后4～11 d和27～60 d进行单份血清OXK抗体检测出现漏诊的机会均会均加[18-20]。中晚期可能患者已经得到治愈，而失去复检主动性。高丽芬等[7]统计证实，楚雄州恙虫病以临床诊断病例为主（98.21%），实验室诊断比例较低（1.79%）。故应当开展针对恙虫病更具特异性的检查手段，如胶体金法、PCR等，以提高早期实验室诊断病例检出率。

3.10 本研究缺陷

缺陷①：本研究病例数较少，得出的统计结论可信度欠佳。缺陷②：恙虫病诊断主要依靠“特征性焦痂+发热”等表现，缺乏更特异的实验室检查，大都只能归入临床诊断病例，实验室诊断病例太少。缺陷③：早期就诊而被收治住院的患者可能只是混合感染病例的一部分，混合感染后早期即危重死亡者可能导致调查资料缺失而影响结论。缺陷④：本文属回顾性研究，未对混合感染的基因型进行即时的检查分析，以揭示混合感染的深层原因。

综上，临床证实，云南楚雄存在肾综合征出血热合并恙虫病混合感染病例，可能因早期发热等症状较突出而及时就诊，故而得到及时诊治; 或肾综合征出血热病毒类型为汉坦型（家鼠型）; 故预后相对较好，没有出现理论上“1+1>2”的情况。但因病例数较少，不排除存在早期即危重死亡，而收集不到病例资料的情况，需继续关注。混合感染的存在，提示既往危重死亡病例有混合感染的嫌疑，开展“肾综合征出血热+恙虫病”联检，提高混合感染的检出率，以免漏诊漏治，可能降低上述疾病的危重死亡率，这是发现混合感染的重要临床意义。焦痂阳性率达100.00%;但外斐氏反应阳性率为零。建议淘汰外斐氏反应，开展特异性恙虫病检查方法，如胶体金法、PCR等，提高早期实验室诊断病例。

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