王丽姣，宋 陈

（西华大学食品与生物工程学院，四川 成都 610039）

组蛋白修饰是蛋白翻译后修饰的重要修饰方式之一，包括乙酰化、甲基化、磷酸化修饰等。组蛋白乙酰化修饰受组蛋白乙酰化酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控，维持正常的生理功能。Surtuin（SIRT）蛋白，共包含7 种亚型，即SIRT1-SIRT7，是一种非典型去乙酰化酶，其催化底物去酰化机制与典型HDAC 不同，依赖NAD+的直接参与[1−3]。其中SIRT2 是一种存在于细胞质，但在有丝分裂期间可以穿梭于细胞核的重要亚型。有研究[4−6]表明，SIRT2 的异常与神经退行性疾病的发生、发展密切相关，因此，该靶点可作为相关疾病的潜在治疗靶点，SIRT2 抑制剂有望用于相应疾病的治疗。

1 已报道的SIRT2 抑制剂

许多科研小组报道了一系列的SIRT2 小分子抑制剂[7−8]。如图1 所示，根据其结构特征可将SIRT2 抑制剂分为多肽类底物类似物及非肽类小分子抑制剂两大类。多肽类抑制剂可能存在理化性质不好，易被代谢等成药性相对较差等缺点。非肽类小分子抑制剂又可分为以下9 类：烟酰胺类、羟基萘醛类、3-苯磺酰胺基苯基类、吲哚衍生物类、3,5-二取代-1,2,4-噁二唑、苯并吡喃酮、磺酰胺及磺酸类、氨基酸类、酰胺类等[9−10]。

图1 已报道的部分SIRT2 抑制剂结构及IC50 值

目前，对SIRT2 小分子抑制剂的研究报道虽然较多，但大部分分子都面临着各种各样的问题，真正具有高活性、高选择性及理化性质好的SIRT2小分子抑制剂分子却较少。

本文前期研究获得了一个具有潜在的SIRT2抑活性的化合物N-（1-苄基-1H-吲唑-4-基）-2-（萘-1-基氧基）乙酰胺（14a），在100 和10 μmol·L−1浓度下，抑制率分别为70%和36%。……