罗青竹 丁广成 时昌立 陈家富 雷艳文

[摘要]目的探討立体定向放疗联合唑来膦酸治疗非小细胞肺癌脊柱转移的临床疗效。方法回顾性分析郑州大学第五附属医院伽马刀治疗中心2017年1月至2018年12月治疗的64例非小细胞肺癌脊柱转移患者的临床资料。对64例患者实施立体定向放射治疗，处方剂量30～42 Gy，3.0～4.2 Gy/次，治疗10～14次，同时给予唑来膦酸静脉滴注。观察其近期疗效、治疗前后疼痛视觉模拟评分（VAS）、卡氏评分（KPS）及 Frankel 分级情况，随访1年，观察生存率、局部骨相关事件及不良反应。结果治疗3个月复查时，完全缓解7例，部分缓解40例，稳定13例，进展4例，有效率为73.44%。治疗后1个月、3个月时 VAS 评分较治疗前降低，KPS 评分较治疗前提高，差异均有统计学意义（ P <0.05）;治疗后 Frankel 分级较治疗前明显改善，差异有统计学意义（ P <0.05）;1年生存率为79.69%，1年后存活患者无骨相关事件发生率为68.63%;治疗后不良反应轻微，未观察到3级以上毒性。结论立体定向放疗联合唑来膦酸治疗非小细胞肺癌脊柱转移可以显著减轻疼痛，改善神经功能，减少骨相关不良事件，且不良反应少。

[关键词]立体定向放射治疗;唑来膦酸;骨相关事件;不良反应

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0173-04

Efficacy of stereotactic radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of patients with spinal metastasis from non-small cell lung cancer

LUO  Qingzhu   DING  Guangcheng   SHI  Changli   CHEN  Jiafu   LEI  Yanwen

Gamma Knife Treatment Center， the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He'nan， Zhengzhou 450000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of stereotactic radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of patients with spinal metastasis from non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The clinical data of 64 patients with spinal metastasis from NSCLC treated in Gamma Knife Treatment Center of the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2017 to December 2018 were analyzed retrospectively.64 patients were treated with stereotactic radiotherapy. The prescription dose was 30～42 Gy，3.0～4.2 Gy/time with 10～14 times for treatment. The zoledronic acid was given intravenously as the same time. The short-term curative effect， visual analogue scale （VAS） score， karnofsky performance status （KPS） score and Frankel grading before and after treatment were observed， and the survival rate， local skeletal-related events （SREs） and adverse reactions were observed after 1 year follow-up. Results At the reexamination after 3 months of treatment， 7 cases were completely relieved， 40 cases were partially relieved， 13 cases were stable and 4 cases were advanced， with the effective rate of 73.44%. One month after treatment and three months after treatment， the VAS score decreased and the KPS score increased， with statistically significant differences （P <0.05）. After treatment， Frankel grade was improved compared with that before treatment， with statistically significant difference （P <0.05）. The 1-year survival rate was 79.69%， and the incidence of SRE-free in patients who survived after 1 year was 68.63%. After treatment， the adverse reactions were mild， and no toxicity above grade 3 was observed. Conclusion Stereotactic radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of patients with spinal metastasis from NSCLC can significantly relieve pain， improve neurological function， and reduce skeletal-related adverse events with less adverse reactions.

[Key words] Stereotactic radiotherapy; Zoledronic acid; Skeletal-related events; Adverse reactions

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%～90%[1-2]，随着现代系统治疗的不断进展，晚期肺癌患者生存期得以延长，肺癌骨转移发生率随之增高，相关研究报道 NSCLC 骨转移的发生率为30%～55%[3]，最常见的部位是脊柱，占骨转移的28.2%～70.0%[4]。由于椎体与脊髓、神经根的解剖关系，除了疼痛之外，脊柱转移瘤也会造成脊柱的畸形、神经或脊髓受压甚至导致瘫痪。放射治疗在骨转移瘤治疗中占有重要地位，不仅能有效控制肿瘤局部进展，而且在缓解疼痛、减轻症状和改善生活质量等方面发挥着显著作用[5]。立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy， SBRT）因高精准性及靶区适形性，保证肿瘤周围正常组织受到相对少的剂量照射，更好地保护脊髓等危及器官[6]，唑来膦酸是治疗骨转移瘤的金标准，能有效缓解疼痛以及预防骨相关事件的发生[7]，研究发现[8]，唑来膦酸可增加放疗的抗肿瘤疗效，减轻患者临床症状。本研究的目的是探讨立体定向放疗联合唑来膦酸治疗非小细胞肺癌脊柱转移的临床疗效。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2017年1月至2018年12月郑州大学第五附属医院伽马刀治疗中心64例非小细胞肺癌脊柱转移患者的临床资料。其中男44例，女20例，年龄28～80岁，平均（61.34±11.65）岁，肺腺癌39例，鳞癌21例，其他4例，单处转移25例，有两处及以上转移者39例。纳入标准：①经影像学、病理学或组织学明确诊断为非小细胞肺癌脊柱转移;②疼痛视觉模拟评分（visual analogue score， VAS）≥4分且经药物治疗疼痛不缓解者;③预计生存期≥3个月;④既往未因骨转移行放射治疗;⑤愿意接受随访并签署知情同意书。排除标准：①合并严重心、肺、肝、肾疾病者;②合并其他原发肿瘤或原发性脊柱肿瘤者;③对唑来膦酸盐过敏者。

1.2方法

采用 OUR-QGD 型体部立体定向放射治疗系统（深圳市奥沃医学技术发展有限公司）。①于三维坐标的立体定向体架中进行精準定位，置负压袋抽真空成型固定躯体;② CT 增强薄层扫描，确定体部定位坐标。③将获得的定位图像及相关数据传入治疗计划系统，勾画靶区。④制订治疗计划。以55%～65%的等剂量曲线包裹95%以上的计划靶区，总剂量30～42 Gy，3.0～4.2 Gy/次，5次/周，治疗10～14次。

唑来膦酸钠注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20041953）注射方法：每次4 mg，用100 ml 0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注，滴注时间>15 min，每3～4周给药1次，至少连续3次。

1.3观察指标及评价标准

①近期疗效：治疗结束后3个月复查 ECT 或 MRI，参照 RECIST1.1标准[9]。分为完全缓解、部分缓解、稳定以及进展。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②比较治疗前、治疗后1个月及治疗后3个月 VAS 评分、卡氏（karnofsky performance status， KPS）评分[10]。VAS 评分将疼痛分为0～10级，0表示无痛，10代表最痛。患者根据自身疼痛程度在11个数字中挑选一个数字代表疼痛程度。KPS 评分代表自主生活能力，体力正常、无症状和体征者为100分，死亡为0分，分值越高代表自主生活能力越强。③对比治疗前后脊髓损伤程度：以脊髓损伤程度评定标准（Frankel 分级）对治疗前后患者的脊髓损伤情况进行评价[11]，分为5级，将损伤平面以下深浅感觉完全消失者记为 A 级;将损伤平面以下深浅感觉消失，仅某些骶区存在感觉者记为 B 级;将损伤平面以下仅有某些肌肉运动功能，但是无有用功能者记为 C 级;将损伤平面以下肌肉功能不全，可扶拐行走者记为 D 级;将深浅感觉、肌肉功能均良好，大小便功能正常，有病理反射者记为 E 级。④随访1年，观察1年生存率及无骨相关事件发生率。骨相关事件（skeletal-related events， SREs），包括原治疗部位新发病理性骨折、骨痛复发、高钙血症、原治疗部位再次照射或者手术等。⑤随访观察不良反应。参照美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急慢性放射损伤分级标准评价[12]，分为0～4级。

1.4统计学方法

应用 SPSS 22.0统计软件，计量资料用（ x ±s）表示，采用单因素方差分析比较不同时间 VAS 和 KPS 评分，两样本计量资料比较采用 t 检验;计数资料用[n （%）]表示，等级分布资料采用非参数秩和检验，以 P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1近期疗效

治疗3个月后，64例患者中完全缓解7例，部分缓解40例，稳定13例，进展4例，有效率为73.44%。

2.2治疗前、治疗后1个月、3个月的VAS、KPS评分比较

治疗后1个月、3个月时 VAS 评分较治疗前降低，KPS 评分较治疗前提高，差异均有统计学意义（ P <0.05）;治疗后3个月与1个月 VAS 评分比较，差异有统计学意义（ t=2.862， P=0.006）;治疗后3个月与1个月 KPS 评分比较，差异无统计学意义（ t=-1.800，P=0.077）。见表1。

2.3治疗前后Frankel分级情况比较

治疗后 Frankel 分级较治疗前有明显改善，差异有统计学意义（ P <0.05），见表2。

2.4治疗后不同时间SREs发生情况

治疗后3个月时，未观察到局部骨相关事件;治疗后6个月，62例患者生存，其中5例患者局部骨痛复发，未观察到其他骨相关事件;治疗后1年，51例患者存活，1年生存率为79.69%，其中2例出现新发病理性骨折，9例骨痛复发，2例出现高钙血症，3例因肿瘤进展需再照射或手术，1年无骨相关事件发生率为68.63%。见表3。

2.5不良反应发生情况

治疗后不良反应主要为发热、乏力、恶心、呕吐、食欲下降等，多为1～2级不良反应，2例治疗过程中出现进食疼痛，考虑与放射性食管炎有关，2例出现3级骨髓抑制，未观察到3级以上毒性。

3讨论

肺癌是全球发病率第二，病死率仍居第一的恶性肿瘤，也是转移到脊柱的最常见原发恶性肿瘤之一[13-14]。非小细胞肺癌脊柱转移多以非手术治疗为主，包括化疗、靶向治疗、放疗、双膦酸盐等。放疗是脊柱转移瘤的基本治疗方法，基本目的是缓解疼痛、恢复神经功能、改善生活质量以及获得肿瘤的局部控制[15]。与普通放疗相比，SBRT 具有大分割、高剂量、高精度、治疗周期短等优势。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，可有效抑制破骨细胞活性，阻止骨再吸收，并加速破骨细胞凋亡速度。除此之外，还能抑制破骨细胞释放乳酸以及前列腺素等致痛因子，达到有效缓解疼痛的效果[16]。Choi 等[7]在研究联合放疗和唑来膦酸治疗胃肠道癌骨转移疼痛的疗效中发现，治疗前平均疼痛评分为6.7分，1个月时降至2.8分，3个月时降至2.1分，差异有统计学意义，治疗有效率为71.0%。Ito 等[17]回顾性分析了131例接受立体定向放疗的脊柱转移瘤患者，1年局部控制率为72.3%。88例脊柱转移性疼痛患者中有70例（79.5%）疼痛缓解。1年无疼痛进展率为61.7%。本研究中，治疗3个月后，64例患者中完全缓解7例，部分缓解40例，总体有效率为73.44%。治疗后1个月、3个月时患者的 VAS 评分较治疗前降低，KPS 评分较治疗前提高，差异有统计学意义（P <0.05）。

当恶性肿瘤脊柱转移出现脊髓受压时，为防止脊髓神经功能受损，标准的治疗是手术干预，然而，有研究发现 SBRT 在脊柱转移瘤脊髓压迫患者中亦取得较好疗效。Ryu 等[18]对62例脊柱转移瘤硬膜外压迫患者进行了 SBRT 治疗，中位剂量为16 Gy，结果显示放射治疗后2个月，平均硬膜外肿瘤体积缩小为（65±14）%。且神经功能改善了81.0%。在本研究中，治疗后 Frankel 脊髓损伤分级较治疗前有明显改善，差异有统计学意义（ P <0.05）。因此，SBRT 可作为脊柱转移瘤脊髓压迫无创治疗的选择，能有效改善神经功能。

Harada 等[19]将27例肾癌骨转移患者行放疗联合唑来膦酸治疗，观察到所有患者1年局部无骨相关事件发生率为77.6%。常见的3级毒性为低钙血症，没有4级或5级毒性。在本研究中，可以观察到，1年后存活患者无骨相关事件发生率为68.63%，且治疗后不良反应轻微，未观察到3级以上毒性。所以 SBRT 联合唑来膦酸治疗 NSCLC 脊柱转移是一种耐受性好且安全的治疗方法，可减少骨相关事件发生。

综上， SBRT 联合唑来膦酸治疗 NSCLC 脊柱转移是一种安全、有效的治疗方法，可以快速缓解疼痛，改善神经功能，并能减少骨相关事件的发生，值得临床推广。然而本研究为回顾性研究，樣本数量有限，同时患者的主观选择会影响医生制定治疗计划和研究结果，因此需要更多大样本资料进行进一步的评估。

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（收稿日期：2021-06-29）