邢丽华

摘 要：本文旨在对泊沙康唑的合成工艺进行研究和改进。新工艺路线以4-（4-（4-硝基苯基）-1-哌嗪基）苯酚为起始原料，经缩合、还原、酰胺化、关环、水解等反应得到泊沙康唑。实验表明，本工艺路线操作简便，产品杂质少，反应条件温和，适合工业化生产。

关键词：泊沙康唑;合成;真菌药物;合成工艺

中图分类号：TQ465  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2021）08-0067-03

1 引言

泊沙康唑（posaconazole）是新一代由德国先灵葆雅公司研制的新型广谱抗真菌药，是第二代三唑类抗真菌药物，2005年10月20日被欧盟和美国FDA批准上市[1，2]。泊沙康唑化学名为4-[4-[4-[4-[[（3R，5R）-5-（2，4-二氟苯基）-5-（1，2，4-三唑-1-基甲基）氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[（2S，3S）-2-羟基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮，是通过抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶起作用[3]。泊沙康唑是亲脂的三唑类抗真菌药，抗菌谱较广，主要用于治疗由念珠菌属、隐球菌属引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病、腹膜炎和脑膜炎，经FDA批准泊沙康唑还可用于治疗对伊曲康唑和氟康唑耐药性较强的口咽念珠菌病[4-10]，具有良好的安全性和耐受性。

目前已报道泊沙康唑的合成工艺较多[11-16]，但主要是围绕以下三个合成片段（片段1、2、3）开展的，具体结构见图1。

目前存在的问题是从化合物1到化合物4的制备过程中会生成新的杂质[17]，即图2结构：

该杂质难以除去且在后续合成过程中会参与反应，生成新的杂质，造成杂质传递，影响后续中间体及目标产物泊沙康唑的质量。为了解决这个难题，本文设计了新的合成路线，见图3：以4-（4-（4-硝基苯基）-1-哌……