季艳杰，罗 浩，蔡海燕，刘欣宇，金诗佳，粟深月，徐含章，雷 虎，吴英理

1.上海交通大学医学院病理生理学教研室，细胞分化与凋亡教育部重点实验室，上海 200025；2.潍坊医学院基础医学院临床病理系，潍坊 261053

泛素特异性蛋白酶2a（ubiquitin-specific protease 2a，USP2a）属于去泛素蛋白酶家族。该家族约有100个成员，通过调节蛋白质的泛素化修饰，影响蛋白质的稳定性、细胞内定位和蛋白质-蛋白质相互作用，从而在细胞增殖、DNA损伤修复、细胞代谢、干细胞自我更新、免疫调节等多个方面发挥作用。在多种肿瘤中均发现USP2a及其底物的过表达，如侵袭性淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和预后不良的乳腺癌［1］。USP2a可以调节一些重要的肿瘤相关蛋白，如脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）、β连环素（β-catenin）、鼠双微体蛋白2（murine double minute 2，MDM2）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosisfactor receptor-associated factor 6，TRAF6）等［2-6］。因此，USP2a是良好的抗肿瘤靶点。但是，现有USP2抑制剂的效能相对较低，尚无可用于临床的特异性USP2抑制剂，USP2抑制剂的筛选和研究仍处于起步阶段。

天然药物用于疾病治疗历史悠久，是抗肿瘤药物的重要来源。齐墩果酸是从龙胆科植物獐牙菜属的青叶胆全草或女贞子的果实中分离提取而得到的一种五环三萜类化合物。甲基巴多索隆（bardoxolone methyl，CDDOMe）是以齐墩果酸为先导物和前体发展起来的，其通过与Kelch样ECH相关蛋白（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）结合并激活核转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，NRF2），促进NRF2向细胞核转运，并与靶基因启动子中的抗氧化反应元件结合，进而诱导表达抗氧化相关蛋白及细胞保护酶。CDDO-Me也可以通过抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）炎症途径，减少促炎信号的产生。……