李 瑞，韩雨洁，张 蕾，唐玉杰

上海交通大学医学院病理生理学系，细胞分化与凋亡教育部重点实验室，上海 200025

肿瘤是目前14岁以下儿童死亡的第二大原因，仅次于意外［1］。中枢神经系统肿瘤已经超过白血病成为发生率和致死率均列第一的儿童肿瘤类型［2］。弥漫内生性脑桥胶质瘤（diffuseintrinsic pontine glioma，DIPG）发生在儿童脑干的脑桥区域，中位生存期约为9个月，2年生存率低于10%，5年生存率不足1%，是目前已知致死性较高的肿瘤类型［3-4］。由于DIPG发生的脑桥区域存在控制心率和呼吸的重要神经，而肿瘤本身又具有很强的浸润性，因此临床上该类肿瘤无法通过手术来治疗［5］。目前仅放射治疗（放疗）能够发挥一定的作用，但治疗后肿瘤会很快复发并形成放疗耐受，因此亟需发现针对DIPG的有效治疗手段［6］。

研究［7］发现约80%的DIPG患者携带H3组蛋白编码基因H3F3A（H3-3A gene）或HIST1H3B（H3 clustered histone 2）的体细胞突变，使得第27位赖氨酸突变成甲硫氨酸，即H3K27M突变。虽然DIPG中H3K27M的表观遗传肿瘤驱动功能已经被业内公认，但是该突变很难被小分子直接靶向，因此近年来包括笔者所在团队在内的国内外多个团队都聚焦在鉴定能够间接拮抗H3K27M致癌功能的表观遗传靶向策略，并报道了溴结构域和外端家族（bromodomain and extra terminal protein，BET）抑制剂［8］、细胞周期蛋白依赖性激酶7（cyclin-dependent kinase 7，CDK7）抑制剂［8］以及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂［9］等表观遗传靶向小分子能够在临床前肿瘤模型中有效治疗DIPG，开拓了DIPG的表观遗传靶向治疗新思路。其中HDAC抑制剂panobinostat已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于多发性骨髓瘤的治疗［10］，多个BET抑制剂和CDK7抑制剂已进入肿瘤治疗的早期临床试验［11］。……