徐江洋 卢玲玲 葛政亮 刘志滨 余伟森

(浙江普洛家园药业有限公司，浙江 横店 322118)

氯吡格雷1化学名称： (S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯,商品名称：波立维(Plavix)。本品是由法国Sanofi公司于上世纪八十年代中期研制开发成功的，用作抗血小板聚集药物，常以硫酸氢盐形式为药。其与该公司先期开发的噻氯匹定2同属于噻吩并吡啶的衍生物，与阿司匹林一样被广泛用于血小板聚集的抑制，在治疗心脑血管、动脉粥样硬化的血栓性疾病方面，前者比后二者更为有效和安全[1]。常将氯吡格雷与阿司匹林联用，以达到增强疗效和降低使用者费用等目的。其作用机制是有选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体结合，能够阻断ADP释放后所引起的血小板活化扩增，从而达到抑制其他激动剂所诱发的血小板聚集[2]。

关于氯吡格雷的合成方法的文章虽然较多，但是从所选用的原辅材料和先后拆分的不同进行归类，可以看出合成方法有许多相似之处，仅仅是前后次序不同而已[3]。我们的出发点是从经济性、安全性以及环保要求等方面考虑，例如：选用的原辅材料以工业化生产为准，溶剂无毒、可回收，反应过程采取程序升温，达到节能减排的目的，以生产氯吡格雷中间体3为最终产品供应市场。3实际上是1的前体，仅一步环合就得到1，并且3是稳定的商品，进入制药行业更有利于终端产品的质量控制。

1 氯吡格雷1的前体3的合成路线

(1)

(2)

(3)

采用(±)-邻氯苯甘氨酸为起始原料，经甲酯化得到(±)-邻氯苯甘氨酸甲酯4，再用L-(+)-酒石酸做拆分剂，对其拆分，先得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐。……