文 冯铁柱 主任医师

布鲁菌病是一种由布鲁菌感染引起的人畜共患传染性疾病，简称布病。其主要的临床表现是发热、多汗、关节痛、腰痛、肝脾淋巴结肿大。因其多次反复发生的菌血症、毒血症及变态反应，病理损害部位广泛，可以引起全身各个脏器损害的表现，其中肝损害是常见的表现之一。同时较长时间的抗菌治疗，尤其是应用联合利福平的抗菌治疗方案，由药物引起的肝损害也比较常见。

一、布鲁菌病相关性肝损害的发生情况

布鲁菌病相关性肝损害首先为布鲁菌病本身引起的肝脏损害，其次为抗菌药物尤其是利福平引起的肝脏损害。有资料显示布鲁菌病患者肝脏肿大比例为16.0%，肝功能异常比例占44.5%。另一项72例布病人群的研究显示：谷丙转氨酶（ALT）增高比例为69.4%、谷草转氨酶（AST）增高比例为66.67%。一项359例布鲁菌病的临床研究显示：肝脏肿大的发生率分别为18.6%。有113例出现肝功能异常(31.5%)，以ALT和AST升高为主。总胆红素（TBil）升高的程度较轻，发生的比例仅为16.8%。急性布鲁菌病更容易发生肝损害。一项研究布鲁菌病合并肝脏损害时肝脏超声改变的文献显示：急性期病例的声像图表现为肝脏形态饱满、轻度肿大，实质呈弥漫性的偏低回声，肝内管道回声增强，彩色血流正常。亚急性期病例肝脏大小尚正常，肝实质回声呈弥漫性增强不均匀，彩色血流显示较稀疏。因为布鲁菌病合并肝损害常见且损害明显，文献中可见到布病误诊为多种肝脏病的报道：如误诊为药物性肝炎、活动性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等。

利福平联合多西环素的治疗方案是《布鲁菌病诊疗专家共识》推荐的治疗方案。利福平在治疗结核病和布病中有较好的疗效，但利福平有较多甚至严重的不良反应，其中肝损害占其所有不良反应的33.2%。有资料显示，利福平联合多西环素的治疗方案，在布病合并乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者中肝损害的发生率为63.3%，而未合并HBsAg阳性的布病患者肝损害的发生率近为10.0%。提示布病合并乙型病毒感染的病例，利福平与多西环素的联合治疗方案，更容易出现肝脏损害。

二、布鲁菌病相关性肝脏损害的机制

布病急性期和亚急性期引起肝损害的机制为细菌及毒素起主要作用。慢性期则以迟发型变态反应为主，可出现由上皮样细胞、巨细胞、浆细胞、淋巴细胞等组成的肉芽肿。在肝、脾、淋巴结和骨髓中均可有类似病变，也可波及肝、脾、脑、肾等的小血管及毛细血管，导致血管内膜炎、血栓性脉管炎、脏器的浆液性炎性反应和坏死等，各个累及器官系统的变态反应导致了相应症状。利福平引起肝损害的机制：利福平是一种肝药酶诱导剂，可使细胞色素P450的活性增高。通过胆汁排泄的过程可与胆红素竞争蛋白结合部位，使其与葡萄糖醛酸的结合受到干扰，引起血液中总胆红素增高，出现黄疸等症状。利福平可能对过氧化物酶增值体激活受体γ信号通路、谷胱甘肽转移酶、花生四烯酸相关蛋白等有关，还可能与其对人肝母细胞瘤细胞造成损伤有关。

三、布鲁菌病相关性肝损害的治疗

对于布病合并肝脏损害的患者，甘草酸二胺可以起到明显的保护作用。一项214例布病人群合并肝损害的对比研究显示，异甘草酸镁对预防布鲁菌病肝损害有明显的临床疗效。其他对防治布鲁菌病相关性肝损害有较好作用的药物有：谷胱甘肽、双环醇片、水飞蓟宾。在给患者选用联合利福平的方案治疗时，出现下列情况之一者，应考虑停用利福平等肝损害药物：（1）血清ALT或AST＞8×正常值上限（ULN）；（2）ALT或AST＞5×ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR ＞1.5；（4）ALT 或AST＞3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。

四、布鲁菌病相关性严重肝损害的预防

布鲁菌病本身可以引起肝功能异常，布鲁菌病抗菌治疗尤其是联合利福平的治疗方案，更容易出现肝功能损害，对布鲁菌病患者治疗前常规检查肝功能及凝血功能，在布鲁菌病治疗期间，嘱患者注意观察乏力、食欲、恶心、呕吐、尿色加深等表现，出现上述临床表现时，及时检查肝功能及凝血功能。即使患者没有明显乏力、消化道症状等表现，也需要每1～2周检查一次肝功能。有资料显示利福喷丁治疗肺结核时的药品不良反应少，安全性高，肝损害程度较低。因此临床应加强利福喷丁对布鲁菌抗菌活性的研究，如果其对布鲁菌抗菌活性高，且肝损害轻，不失为布鲁菌病治疗提供一种理想的选择。内蒙古卫生计生委下发的由内蒙古地方病研究所研究制定的布病诊疗方案，即包括多西环素联合利福喷丁的治疗方案。

总之，布鲁菌病本身的肝脏损害发生率较高且损害明显，联合利福平的治疗方案，也容易发生肝细胞的损害，临床上应注意早期发现肝损害并给予及时保肝等治疗，必要时更换不含利福平的治疗方案，以防止重症肝损害的发生。