李 婉，李 琴

(成都医学院第一附属医院肾病科，四川 成都 610500)

IgA肾病属于原发性肾小球病变，约80%患者可伴一定程度蛋白尿[1]。有调查显示，在各种原发肾小球疾病中，IgA肾病所占比例高达40%～47.2%，其发病率近10年呈现升高趋势[2]。IgA肾病患者临床表现多样，包括增生性肾小球肾炎各类病理类型，其中增生硬化型为较危重阶段，是一种重症，≥50%肾小球出现球性硬化现象[3]。现阶段，临床尚未明确该类肾病具体发病机制，因此无统一有效用药方案。强的松属于临床治疗IgA 肾病最常用糖皮质激素之一，但是单用糖皮质激素效果并不理想，有必要寻找新高效治疗方案。环磷酰胺可发挥较强抗细胞增殖以及抗炎功效，已于膜性肾病与系统性红斑狼疮等疾病治疗中获得了良好疗效[4]。此外，亦有研究将环磷酰胺用于IgA肾病治疗，但临床疗效并不确定[5]。当前，关于强的松与环磷酰胺联合用于增生硬化性IgA肾病的研究较少。本文探讨强的松联合环磷酰胺方案对增生硬化性IgA肾病疗效及对患者血肌酐(Scr)与蛋白尿的影响，希望为临床提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015年1月至2020年1月我院98例增生硬化性IgA肾病患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②与原发性IgA肾病有关诊断标准[6]相符，并经肾活检确诊为增生硬化性IgA肾病：光镜显示≥50%肾小球出现球性硬化，并且其他肾小球产生增生性病变，电镜显示系膜区存在电子致密物沉积，免疫荧光发现系膜区存在IgA 免疫复合物大量沉积；③入组前Scr水平在265 μmol/L以下，24 h尿蛋白定量(24-UP)不低于1.0 g；④近1个月内没有使用激素以及免疫抑制剂；⑤签署研究知情同意书。排除标准：①严重感染患者；②合并自身免疫功能障碍、肝脏与心血管疾病等；③携带肝炎病毒患者；④合并精神类疾病；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥肿瘤患者；⑦对研究药物不耐受。研究获得本院伦理委员会审批。按随机数字表法将患者分为对照组和联合组各49例，两组性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)、血压、Lee分级等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法患者均服用贝那普利(国药准字号：H20030514，北京诺华制药有限公司)10 mg/d，若无法耐受出现咳嗽等不良反应，需换为缬沙坦(国药准字号：Y0002666，丽珠集团丽珠制药厂)80 mg/d，同时加用双嘧达莫(国药准字号：H14020968，亚宝药业集团股份有限公司)50 mg/次，且3次/天；对于血脂升高者，则予以阿托伐他汀钙(国药准字号：Y0000162，北京嘉林药业股份有限公司)，每晚20 mg。对照组：入院后予以强的松(国药准字号：H33021207，浙江仙琚制药股份有限公司)，初始剂量控制为1 mg/(kg·d)，等到部分缓解后(若没有明显缓解则注意应用时间在12周内)，8～12周后，按照每周递减原量10%规律，当减至20 mg/d时，依据每2周减少10%规律，减至维持量10 mg/d，连续治疗6个月。联合组于其基础上静脉注射环磷酰胺(国药准字号：Y0002289，江苏盛迪医药有限公司)，10 mg/(kg·d)，间隔1周给药1次，连续治疗3个月后，变为每月第1 d予以500 mg/m2，共治疗6个月。

1.3 观察指标比较两组治疗前后肾功能指标[尿素氮(BUN)、Scr及24 h尿蛋白定量(24-UP)]、血清白蛋白(ALB)，并观察患者临床疗效与不良反应情况。应用全自动生化分析仪(型号：AU5800，贝克曼库尔特公司)检测血清ALB、BUN与Scr水平，通过双缩脲法测定24-UP。显效：治疗后24-UP降至300 mg以下，肾功能恢复正常；有效：治疗后24-UP降低50%以上，同时Scr水平稳定；无效：24-UP降低程度在50%以下或肾功能未发生变化(甚至恶化)[7]。总有效率=有效率+显效率。

1.4 统计学方法使用SPSS 19.0软件处理数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肾功能指标及血清ALB比较两组治疗前肾功能指标、血清ALB差异无统计学意义(P>0.05)；联合组治疗后BUN、Scr水平与24-UP均明显低于对照组，血清ALB水平明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肾功能指标及血清ALB比较

2.2 两组总有效率比较联合组总有效率显著高于对照组(χ2=4.780，P<0.05)。见表3。

表3 两组总有效率比较

2.3 两组不良反应比较两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较

3 讨论

大部分增生硬化性IgA肾病患者已出现肾功能降低现象，且一般伴高血压以及贫血，这种患者常存在异常升高蛋白尿，若未进行积极治疗，容易迅速进展为终末期肾衰竭(ESRF)[8]。故临床治疗这种类型患者时，降低蛋白尿水平为保护患者肾功能，阻止其进一步发展重要手段。肾小球疾病治疗中，糖皮质激素属于应用最广泛的机体免疫调节剂，强的松为糖皮质激素药物，可起到抗炎与抗过敏疗效，同时可对结缔组织增生产生抑制作用，减小毛细血管壁以及细胞膜通透性，从而减少炎性渗出，有效减少组胺或者其他毒性物质产生[9]。此外，对患者予以糖皮质激素，还能起到调节蛋白质、血糖以及脂肪代谢作用。如今，激素在减少尿蛋白方面发挥的功效值得肯定，但其在保护肾功能与抑制肾功能进展上的疗效仍具有一定争议。以往研究表明，相较于单纯性支持治疗，采用环磷酰胺治疗肾病可以有效降低尿蛋白水平，发挥保护肾功能作用，对各种程度病理损伤均可获得显著疗效，能够提高患者存活率[10]。

IgA肾病患者主要临床表现之一为蛋白尿，而持续蛋白尿为加快肾功能衰竭与肾小球硬化主要影响因素，蛋白尿既可反映肾脏病变情况，又能促进肾病进展[11，12]。当进入肾小管之中的蛋白质越来越多，超过其正常重吸收能力，会导致溶酶体活性提高，肾小管刷状缘大量脱落，最终使其上皮细胞结构受损。同时，蛋白负荷可提高细胞因子释放水平，对细胞凋亡以及上皮-间叶转化起到诱导作用，造成小管间质纤维化。有研究指出，大量蛋白尿能够造成ALB大量流失，使得血清ALB水平降低[13]。本研究中，联合组治疗后24-UP显著低于对照组，血清ALB水平则明显更高，与白玲等[14]研究观点相符。说明强的松联合环磷酰胺可以更有效降低患者尿蛋白水平，促进血清ALB恢复，保护肾功能。分析原因，IgA肾病主要因机体免疫机制异常所致，其中T淋巴细胞活化发挥着重要促进作用，同时，各种细胞因子以及生长因子造成的继发炎症反应可导致系膜出现增生及硬化改变，而糖皮质激素可发挥抗炎作用与免疫抑制剂功效；且环磷酰胺能够对T细胞介导的相应非特异性免疫炎症表现与B细胞分泌抗体产生抑制作用，二者联合应用，可获得更好疗效。

在病理学上，增生硬化性IgA肾病主要存在肾纤维化表现，涉及肾小球以及肾间质，表现特征包括肾小管以及间质毛细血管减少、细胞外基质大量积聚。肾病发展成为ESRF必经之路为肾间质纤维化，因为肾小球与肾小管均处于肾间质之中，故肾间质病变会对其造成影响，同样如果肾小球与肾小管产生病变，也将伴肾间质病变[15]。以往研究指出，随着IgA肾病患者蛋白尿加重，其肾小球硬化率提升，肾脏病理损害也更严重。BUN与Scr为临床评估人体肾功能主要检测指标，IgA肾病患者存在BUN及Scr异常升高表现。本研究患者经过治疗，联合组BUN、Scr水平明显低于对照组，提示强的松联合环磷酰胺可更有效改善患者肾功能。分析原因，可能与该联合治疗方案能起到更好降低24-UP有关，同时环磷酰胺可以抑制新生血管生成，减少细胞增殖，减少或终止相应免疫复合物沉积于患者肾小球中。现阶段，影响环磷酰胺广泛应用于肾病患者主要原因为其具有骨髓抑制、肝损害、以及致癌等各种不良反应，容易造成患者无法耐受。本研究显示，两组不良反应总发生率相当，表明该联合用药方案不会加重患者不良反应，安全性高。可能由于本研究对象筛查较严格，未纳入肝脏功能障碍、对环磷酰胺不耐受等病例。此外，本研究具有样本量较少、为单中心研究等局限性，有待后续大样本、多中心研究予以进一步补充、完善。

综上，与单用强的松相比，对增生硬化性IgA肾病采取强的松联合环磷酰胺方案，能够更好地调节患者Scr与尿蛋白水平，改善其肾功能，安全性高，具有重要应用价值。