郭慧慧，郭文玲，2

急性心肌梗死后冠状动脉微循环障碍认识进展

郭慧慧1，郭文玲1，2

摘要：综述缺血-再灌注损伤导致冠状动脉微循环功能障碍的潜在机制、诊断技术和治疗策略，以期为急性心肌梗死后冠状动脉微循环障碍的治疗提供参考依据。直接经皮冠状动脉介入治疗是目前急性ST段抬高心肌梗死病人首选的再灌注治疗方式，目的是恢复心外膜梗死相关动脉的血流，限制心肌损伤及心室重塑。然而，相当多的病人由于存在冠状动脉微循环功能障碍，梗死动脉远端微循环的灌注没有完全恢复，与临床心血管事件的发生相关。

关键词：心肌梗死；冠状动脉微循环障碍；机制；综述

作者单位：1.山西医科大学研究生院(太原 030000)；2.山西医科大学第一医院

通讯作者郭文玲，E-mail：guowenling26@163.com

引用信息郭慧慧，郭文玲.急性心肌梗死后冠状动脉微循环障碍认识进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2021，19(14)：2356-2360.

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2021.14.011

随着介入技术的进展，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的治疗有了很大改善，95%以上行直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术可成功恢复心外膜冠状动脉血流。然而，尽管血管造影证明心外膜冠状动脉完全通畅，但50%的病人中，冠状动脉远端微血管的灌注没有完全恢复，持续的微血管功能障碍预示远期不良结果，减少病人从PCI中的获益[1]。与没有冠状动脉微循环功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)病人相比，合并CMD的病人直接PCI术后心绞痛复发率、不良心血管事件发生率也更高[2]。目前，CMD已成为临床治疗关注的靶点。现综述缺血-再灌注损伤导致CMD的潜在机制、诊断技术和治疗策略，以期为急性心肌梗死后CMD的治疗提供参考依据。

1 CMD的认识

冠状动脉系统由心外膜大的冠状动脉(>400 μm)及前小动脉(100～400 μm)、小动脉(<100 μm)、冠状动脉毛细血管床(<10 μm)组成，后三者构成冠状动脉微循环，前小动脉和小动脉是主要的阻力血管，通过调节直径维持冠状动脉血流量恒定。随着在冠状动脉造影中越来越多没有明显心外膜梗阻的胸痛病人被发现[3]，以及无创负荷试验诊断率的下降，人们将目光转移到包括微循环在内的冠状动脉循环的结构和功能上，发现CMD广泛存在于有多种心血管危险因素和疾病的病人中，且与不良临床事件的风险增加相关[4]。

2 缺血-再灌注前受损的冠状动脉微循环

STEMI是在各种危险因素的作用下，动脉粥样硬化斑块继发侵蚀、破裂，急性血栓形成并导致冠状动脉血管完全闭塞。合并心外膜冠状动脉斑块或狭窄的病人，冠状动脉微血管中也可能存在闭塞性病变或微血管稀疏等形态学改变。既往存在的心血管病危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等不仅对心外膜血管产生作用，还会导致微血管重塑及内皮功能障碍、血管运动反应减弱[5]。这些结构和功能变化会引起即使没有心外膜梗阻情况下的冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)受损，加重心外膜动脉的内皮功能障碍，并可能促进血栓的形成。因此，CMD可以与心外膜血管梗阻共存，并可能参与了急性冠脉综合征的发病机制。同时合并有心外膜动脉粥样硬化斑块和CMD的冠状动脉也更容易在心肌缺血-再灌注中受损。

3 缺血-再灌注加重CMD

缺血时间是心肌梗死范围的主要决定因素，早期再灌注是限制心肌梗死面积和心室重塑最有效的方法。然而，缺血-再灌注不仅对心肌细胞造成损害，也会对冠状动脉循环造成不可逆损伤。长时间缺血引起冠状动脉毛细血管密度降低、内皮细胞结构和功能受损，并且随着再灌注的延迟损害更加明显。再灌注引起的冠状动脉循环损伤表现为：①内皮细胞肿胀突起，阻塞毛细血管管腔，内皮细胞上的糖萼丢失，促进白细胞与内皮细胞的黏附；②细胞内钙水平升高，再灌注刺激线粒体产生自由基，导致线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)开放，引起钙超载，线粒体肿胀，细胞破裂；③心肌水肿，压迫毛细血管和小动脉；④血液淤滞，血小板活化，中性粒细胞-血小板聚集进一步堵塞血管腔，并产生大量血管收缩剂和炎症介质，引起冠状动脉微血管阻塞和无复流；⑤严重的毛细血管破坏和红细胞外渗进入心肌，引起心肌内出血(intra myocardial hemorrhage，IMH)；⑥内皮细胞释放可溶性因子，冠状动脉斑块碎片释放血管收缩物质，栓子脱落引起微栓塞及炎症反应，加重冠状动脉循环损害。mPTP的开放在再灌注损伤中起主要作用，引起线粒体肿胀和细胞死亡。再灌注损伤过程中大量活性氧(ROS)产生引起氧化应激和血管损伤。

无复流和心肌内出血为缺血-再灌注损伤最严重的形式。根据不同诊断技术，STEMI后有10%～60%的病人观察到“无复流”现象[5]，即闭塞的冠状动脉重新开放后，先前缺血的区域内不能实现冠状动脉微循环的再灌注。无复流为微血管灌注缺损的血管造影表现，其检出率并不高，心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)可以利用高组织对比度和高空间分辨率显示心肌灌注缺损的区域，定义为冠状动脉微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)。大多数评估STEMI病人MVO发生率的研究中，由CMR定义的MVO在50%病人中是可逆的[6]，MVO的存在和程度是左室重构不良的重要独立预测因子，也是STEMI后短期和长期主要不良心脏事件的预后标志物，有Meta分析证实了MVO对1年内心力衰竭死亡率和住院率的预后价值超过心肌梗死面积[7]。MVO在实践指南中也被确定为治疗靶点，PCI早期对再灌注进行干预可以减轻MVO。IMH是严重的不可逆的微血管损伤。在永久性冠状动脉闭塞的动物中没有观察到IMH，提示IMH是由再灌注引起的。多项研究表明，MVO与IMH密切相关，CMR定义的MVO和组织学证实的IMH在大小和位置上有很大的重叠[8]；另一方面，MVO通常在没有IMH的情况下发生。MVO和IMH的关系仍有争议。IMH是主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的独立预测因子。在一项对STEMI病人两年随访研究中发现，与MVO相比，IMH与全因死亡和心力衰竭的关系更密切。IMH导致血红蛋白破坏，心肌内铁释放，残余铁沉积引起长期慢性炎症，可能促进左室重塑，并且影响心脏的电稳定性，增加心肌梗死后室性心律失常和心脏猝死的可能性。

4 CMD的诊断

4.1 侵入性诊断 在CMD侵入性诊断中，通常于冠状动脉内注入硝酸甘油充分扩张冠状动脉，外周静脉注射腺苷扩张微循环。微循环阻力指数(index of microvascular resistance，IMR)、冠状动脉血流储备(CFR)、充血微血管阻力(hyperemic microvascular resistance，HMR)这3项指标常用来评估冠状动脉微循环功能。

IMR是对冠状动脉狭窄病变远端微血管功能的测量，使用压力和温度传感导丝，分别在静息状态和注射腺苷后诱导的最大充血期间，通过记录热稀释曲线计算3 mL室温生理盐水从注射器到传感器平均通过时间(transit mean time，TMN)。IMR为冠状动脉远端压力(distal coronary pressure，Pd)乘以充血时平均通过时间来定量。病情稳定且无微血管病变的病人IMR值一般小于25。IMR>40与各种原因死亡或心力衰竭相关，目前，缺乏对病人进行辅助治疗的最佳IMR范围。此外，IMR可以较准确地识别出具有IMH高风险的病人。IMR是微血管阻塞、大的梗死面积和不良临床结果的独立预测因子，有助于早期识别急性心肌梗死伴微循环障碍的病人[9]。与其他侵入性指标相比，IMR具有更多的实验数据，更具重复性的微循环评估操作。将IMR作为CMD的生物标志物和再灌注成功的衡量标准进行研究具有一定可行性。

CFR可以使用冠状动脉内多普勒血流导丝或热稀释技术得出。利用多普勒血流导丝，CFR被定义为充血血流量除以静息血流量的比率。使用热稀释，CFR是指静息状态下的平均通过时间除以充血期间的平均通过时间。使用多普勒和热稀释技术同时测量的CFR只有适度的相关性，多普勒测量的CFR与正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)有更好的一致性，而热稀释技术可能会高估CFR。正常情况下CFR>2.0，CFR<2.0与10年内MACE发生率增加有关。CFR不能区分心外膜和微血管的血流阻力，所以CFR只能用于评估除外心外膜梗阻的微血管阻力。在梗死相关的冠状动脉中测量的CFR是急性心肌梗死后左心室功能恢复的一个标志，并与长期死亡率相关[10]。多普勒血流导丝测量CFR是评价冠状动脉微血管功能的可靠方法，缺点是重复性差，受到全身血流动力学变化影响，此外，其忽略了侧支循环的影响。

HMR也可以用于评估微血管阻力，HMR是指平均冠状动脉远端压力与平均多普勒血流峰值速度的比值。HMR>2.5提示MVO可能性较大。HMR与左室不良重塑、室壁运动异常、临床转归差相关[11]。HMR在STEMI中的作用研究较少，缺乏长期研究数据及正常范围的界定，还面临使用多普勒线获取高质量测量的技术挑战，使其使用受到了限制。

4.2 无创性指标 与IMR反映微血管功能不同，CMR测量的MVO反映的是解剖损害。MVO在T1加权像中表现为高增强区域内的低信号区域及延迟对比增强。由于药代动力学影响，MVO的存在和范围随着时间的推移而减少，早期MVO对微血管损伤更敏感，而晚期MVO预测价值更高，反映了严重的微循环障碍，晚期钆增强CMR已成为检测STEMI后微血管损伤的无创性成像的金标准[12]。不同成像技术、梗死后图像采集的时间都会影响测量结果。CMR也用于对IMH的评估。在实验动物模型中，CMR的T2加权图像和组织学上的IMH显示出良好的解剖学相关性。由于还原血红蛋白的顺磁效应，出血梗死区域引起T2弛豫时间的缩短，形成IMH在T2加权成像上梗死核心内的低信号区域[13]。

PET可以准确地测量CFR，通过放射性核素示踪技术，记录心肌摄取核素动态变化曲线来计算CFR[14]，然而由于其技术要求高、操作复杂、耗时、价格高等缺点，临床上没有广泛开展，但具有很大发展前景。

直接PCI术后90 min抬高的ST段回落率与MVO相关，然而对诊断MVO的心电图参数临界值及分析时机仍存在争议[15]。心肌声学造影通过静脉内注射流变学与红细胞相似的微泡造影剂，利用超声观察微泡的再灌注情况来间接反映心肌的微血管灌注。微血管阻塞会引起心肌内缺乏造影剂充盈，预示STEMI病人恢复较差[16]。心肌声学造影具有空间分辨率不高、易受操作者技术影响、左心室显示不完全等局限性。

4.3 血管造影 MVO也可以在血管造影中从心外膜冠状动脉显影速度和心肌显影速度两方面进行初步的评价。心肌梗死溶栓治疗临床试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)、校正TIMI血流计帧法(corrected TIMI frame count，CTFC)、心肌显影密度分级(myocardial blush grade，MBG)可以快速、简便地评估心肌灌注，但是预测能力有限，其正常值并不意味着足够的微血管灌注，并且受到主观视觉判断与半定量分析的限制。

5 治 疗

再灌注损伤引起的MVO和IMH扩大梗死面积，因此，在及时再灌注的基础上需要额外的干预和治疗。近年来，冠状动脉微循环已经成为减轻再灌注损伤的治疗靶点，然而临床实践中仍然缺乏有效的方法来减轻再灌注损伤，一个主要的原因是再灌注损伤涉及多种复杂机制，使得靶向治疗更加困难。

5.1 非药物干预 缺血预适应(ischemic preconditioning，IPC)是指在导致梗死的冠状动脉闭塞之前反复短暂的心肌缺血-再灌注。由于急性心肌梗死的发生不可预测，所以缺血预适应大多用于择期PCI和冠状动脉旁路移植术病人。缺血预处理可以减小梗死面积，保护冠状动脉内皮，有研究表明梗死前心绞痛通过诱导缺血预处理缩小梗死范围。缺血后处理是指在导致梗死的冠状动脉持续闭塞后，在再灌注一开始进行的冠状动脉再闭塞-再灌注，常采用病变血管处球囊充气的方式实现间歇性再灌注。在大多数小型的研究中，缺血后处理减少了接受介入治疗的急性心肌梗死病人梗死范围。一些其他临床研究未能证明缺血后处理对梗死面积大小的影响。缺血后处理与1年随访时左室重塑改善有关，特别是在微血管阻塞的病人中[17]。缺血后处理还可以通过再灌注早期给予心脏保护药物的方式进行，如磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂及抗凋亡药物，可能有利于缩小梗死面积。

远程缺血预处理(remote ischaemic preconditioning，RIPC)是在缺血症状出现后在介入再灌注之前的远程调节，通常使用重复手臂或下肢缺血-再灌注的缺血预适应方法。有研究证实远程缺血预处理可改善微循环阻力和冠状动脉血流储备[18]，CONDI试验指出接受直接PCI的STEMI病人4年内的MACE事件发生率降低。一项单中心、随机的临床试验也报道了远程缺血预处理可显著改善心血管死亡率和心力衰竭住院率[19]。然而在CONDI-2/ERIC-PPCI Ⅲ期试验中，1年后随访结果显示远程缺血预处理既没有减少梗死面积，也没有降低急诊PCI病人死亡率及心力衰竭再入院率，未能改善临床结局[20]。远程缺血预处理和缺血后处理的联合应用改善了心肌挽救指数，两者的另一项联合试验CARIOCA试验正在进行中。此外，血栓抽吸、远端保护装置、常规延迟支架植入和主动脉内球囊反搏都未减少梗死面积和微血管阻塞，低温治疗既不能减少梗死面积，也不能减少无复流。

5.2 药物治疗 美托洛尔被认为是具有多靶点的心脏保护药物，在STEMI病人中进行的METOCARD-CNIC试验表明，直接PCI病人再灌注前静脉注射β受体阻滞剂治疗可以缩小梗死面积，可能通过中性粒细胞上的β1肾上腺素能受体减少中性粒细胞和血小板聚集来降低MVO的风险[21]，然而在EARLY-BAMI试验中并没有发现直接PCI早期给予美托洛尔可以减小梗死面积[22]，对MVO的影响没有报道。心钠素可以抑制内皮细胞中内皮素-1的产生，对MVO可能有益[23]，但在临床研究中未得到证实。胰高血糖素样肽-1类似物艾塞那肽通过独立于增加胰岛素水平的机制来缩小心肌梗死面积，在心肌梗死动物模型中起心肌保护作用，但对MVO的影响是不确定的[24]，目前，艾塞那肽与远程缺血预处理联合应用的COMBAT-MI试验可能会有新的结论。再灌注期间mPTP的开放是细胞死亡的关键因素，有效抑制mPTP开放的环孢素A在动物急性心肌梗死模型中缩小心肌梗死面积[25]，而在大型的临床试验CIRCUS和CYCLE中，未能缩小梗死范围和改善临床结果，另一种mPTP抑制剂TRO40303也未能显示出心脏保护作用，与安慰剂组相比，接受TRO40303治疗的病人出现了更多的不良事件[26-27]。腺苷是一种强大的微循环扩张剂，同时具有抗炎及抑制血小板聚集特性。在REOPEN-AMI试验中，与安慰剂或硝酸钠相比，心肌梗死早期冠状动脉内给予高剂量腺苷可改善MVO，而在REFLO-STEMI试验中并没有减少MVO[28]。早期研究证实常规使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂如阿昔单抗、替罗非班可改善预后，在目前指南中被推荐用于无复流和血栓并发症病人[29]。初次PCI期间冠状动脉内给予低剂量阿替普酶辅助溶栓，未能减少急性心肌梗死病人微血管阻塞[30]，冠状动脉内溶栓治疗的疗效有待确定。尼可地尔可以改善冠状动脉血流，减少无复流的发生。静脉和冠状动脉内注射亚硝酸盐不能减少梗死面积[31]，冠状动脉内注射亚硝酸盐可改善TIMI帧计数，降低1年内MACE的发生率，被用于无复流的病人。再灌注损伤过程中触发的炎症反应及心肌梗死后慢性期持续的炎症过程可能促进MVO，并引起心室重构，然而目前针对炎症的治疗既没有减少梗死面积，也没有改善微循环血流。

6 展 望

急性心肌梗死死亡率仍然很高，心肌梗死后心力衰竭的发病率呈上升趋势，需要及时进行再灌注以外的心脏保护。目前的心脏保护策略基于进行短暂反复的缺血/再灌注，或者单一靶点药物的应用及一些物理措施，效果甚微。多靶点联合治疗可能是一种有希望的心脏保护策略，同时基于分子的靶向治疗也受到青睐，外泌体和微囊泡促血管生成和心脏保护特性已被报道。当前的研究需求未得到满足，应该关注到对冠状动脉微循环这一靶点的保护。

(收稿日期：2020-07-02)

(本文编辑 王丽)