王振兴 曲新栋 杨大伟 李景涛

1聊城市人民医院胸外科 252000;2聊城市人民医院中原生物医学研究院分子医学实验室 252000

肺癌是癌症相关性死亡主要原因[1]。病理类型中80%以上为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)[2],近53%的患者确诊时已为晚期,错失最佳手术机会,5 年生存率只有5%[3]。针对晚期NSCLC 的治疗有放射治疗、化疗[4]、分子靶向治疗、抗新生血管生成治疗[5]、免疫治疗[6]等。以表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸酶抑制剂为靶点的药物能够显著延长驱动基因阳性的患者[7],但对于驱动基因不明确的患者只能应用传统的含铂双联化疗。三线及三线以上的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的治疗方案目前缺乏统一性的认识。本研究旨在探讨甲磺酸阿帕替尼三线及三线以上治疗晚期NSCLC患者的临床疗效和生存分析,探究循环肿瘤细胞 (circulating tumor cells,CTCs)在评价患者预后中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性分析。2016年2月至2018年10月于聊城市人民医院接受阿帕替尼治疗的晚期NSCLC 患者126例,男68例,女58例,年龄29～81岁,中位年龄64岁。腺癌79例,鳞癌47例(排除有咯血及大出血风险的中央型肺癌)。EGFR 突变40例,未突变86例。美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分0～1 为75 例,2 为51 例。吸烟49 例,不吸烟77 例。Ⅲ期52 例,Ⅳ期74例。所有患者均在聊城市人民医院同一设备、同一参数下完善颈部强化CT 或颈部超声、 (胸部+上腹部)强化CT、全身骨显像和脑部增强CT (或MRI)检查;少数患者直接行全身PET-CT 检查,保证运用同一影像检查评价同一患者临床疗效,均为三线及三线以上的Ⅲb/Ⅳ期患者。入组标准:病理组织类型为NSCLC;年龄≥18岁;预测生存期3个月以上;ECOG 体力状况评分0～2分;血液分析及生化全项无明显异常。排除标准:根据实体瘤疗效评定标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1)有最少1处可测量的靶病灶;服用两种降压药物仍不能控制到正常值的高血压患者;患有其他部位原发肿瘤或严重合并症;依从性差不能完成随访的患者。

1.2 治疗方法 126例患者均给予甲磺酸阿帕替尼(生产企业:江苏恒瑞医药股份公司,规格:250 mg×10 片/板,批 准 文 号: 国 药 准 字H20140103)治疗,500 mg/d,早餐后半小时每日固定时间点温水口服,28 d为1个治疗周期,主治医师根据不良反应发生程度和患者耐受性,酌情暂停或剂量减半。服药治疗中除脑转移行放射治疗外,余患者不运用其他抗肿瘤药物或治疗方法。所有患者及家属都已知晓同意并签字,本研究经过聊城市人民医院伦理委员会批准(2016013)。

1.3 临床疗效评价 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1), 分为完全缓解 (complete response,CR)、部分缓解 (partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。不良反应按照采用美国国家癌症研究院 (NCI)制订的毒性评价标准(CTC)NCI-CTC AE 4.03版标准分为0～Ⅳ级来评价不良事件性质。客观缓解率 (overall response rate,ORR)=完全缓解率+部分缓解率,疾病控制率 (disease control rate,DCR)=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率。

1.4 随访 患者采用电话、微信和门诊复查等方法进行随访,随访至患者疾病进展、死亡或最后1次随访结束的时间。随访截止2019-08-07,无失访患者,随访期间合并高血压患者每天测量血压1次,余患者每周2次,每1周复查心电图、血液分析、尿液分析和肝肾功能。每28 d进行1次综合性疗效评价,以后每1 周期评价1 次。根据强化CT、磁共振、PET-CT 等检查完成临床疗效评价。总生存期(overall survival,OS)定义为首次服用甲磺酸阿帕替尼至患者死亡、失访或最后1次随访时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0对数据进行统计学分析。计数资料采用百分数描述,计量资料采用M(P25,P75)表示,采用两独立样本Wilcoxon秩和检验。将单因素分析中有统计学意义的因素以及临床认为可能有意义因素纳入Cox比例回归风险模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期临床疗效 126 例患者均可评价疗效,其中2例高血压患者因服药后出现血压波动大,给予调整剂量为250 mg/d,后经心内科调整降压药物后,阿帕替尼剂量再次维持在500 mg/d。CR 0例,PR 24例(19.0%),SD 65例(51.6%),PD 37例(29.4%),ORR 为19.0%,DCR 为70.6%。

2.2 不良反应 根据NCI-CTC AE 4.03版标准,服药期间发生率较高的不良反应分别为高血压、蛋白尿、手足综合征,余发生率均较低,转氨酶升高发生率最低,为4.7%。请相关科室协助给予对症处理后,不良反应均可缓解或者消失,未见Ⅳ度不良反应。见表1。

表1 126例晚期非小细胞肺癌患者口服甲磺酸阿帕替尼后不良反应发生情况 [例 (%)]

2.3 OS 及预后影响因素 OS 生存曲线,中位OS 为205 d (95%CI:176.5-233.5)。见 图1。患者OS与性别、年龄、EGFR 状态、病理类型和肿瘤分期无关 (P>0.05);患者ECOG 评分(χ2=10.717,P=0.001)、CTCs 计数 (χ2=28.867,P=0.000)、吸烟史 (χ2=5.491,P=0.019)与患者OS有关联。见表2。Cox多因素回归分析显示,CTCs计数分层、ECOG 评分和吸烟史是影响患者OS危险性因素。见表3。

3 讨论

二十世纪末,Folkman 提出的肿瘤血管生成学说,获得了广泛认可。近年来,以抗血管生成为靶点的抗肿瘤治疗越来越流行。甲磺酸阿帕替尼是我国拥有自主知识产权的新型小分子抗血管生成靶向药,在化疗失败的晚期胃癌患者治疗中,已被证实能够显著延长生存期[8]。国内外多个研究中心已证实甲磺酸阿帕替尼可用于治疗NSCLC 疗效较好且不良反应可控[9-11]。

图1 126例晚期非小细胞肺癌患者总生存期生存曲线

国内赵瑞华等[12]研究阿帕替尼对晚期非小细胞肺癌患者疗效的报告中显示:ORR 为17.43%,DCR 为70.64%,中位OS为8.35个月。本研究结果显示:ORR 和DCR 分别为19.0%和70.6%,中位OS为205 d,总体临床疗效与上述报告相当,但中位OS要稍差,可能与患者口服阿帕替尼的初始剂量(500～850 mg/d)比本中心高有关,这还需要进一步验证。本研究与Fan 等[13]研究相符。关于阿帕替尼的不良反应,发生率较高的为高血压,手足综合征和蛋白尿[14]。本组研究中发现不良反应主要有高血压 (48.4%)、 蛋白尿(41.3%)、 手 足 综 合 征 (37.5%)、 腹 泻(16.7%)、骨髓抑制 (18.3%)、口腔黏膜炎(17.5%)、疲劳 (15.1%)以及转氨酶升高(4.7%),整个随访过程中,因不良反应而暂停或减量用药共计18例,给予对症处理后仍有3例患者不能恢复至初始的500 mg/d,而以250 mg/d维持治疗。所有患者均未见Ⅳ度反应,与Fan等[13]报告相近,但高于Liu 等[15]报道的口服剂量为250 mg的研究结果。服用甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者不良反应可控,是安全有效的。

表2 126例晚期非小细胞肺癌患者临床特点与总生存期素分析

表3 126例晚期非小细胞肺癌患者总生存期的Cox回归多因素分析

关于甲磺酸阿帕替尼治疗晚期NSCLC 患者预后影响因素,Zhang等[16]研究得出ECOG 评分和吸烟史是阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者PFS的预测指标。本研究结果显示患者ECOG 评分、CTCs计数分层和吸烟史与患者OS有关联;多因素生存分析表明,ECOG 评分和吸烟史是晚期非小细胞肺癌患者OS危险性因素。CTCs是从原发肿瘤或者转移病灶进入外周血液循环的肿瘤细胞,尽管这些肿瘤细胞绝大部分被自身免疫系统杀伤或者破坏,但有一少部分会在特定的微环境下发展成为转移灶。国内外肿瘤研究领域已有多项报道证实,在胰腺癌[17]乳腺癌[18]、NSCLC[19]等实体瘤中,CTCs计数可作为评估预后、复发风险及疗效重要指标。本研究结果显示,CTC分层计数与患者OS有关联,多因素回归分析显示CTCs计数可以提示患者预后,这与Liu等[20]研究报道相一致。

总之,甲磺酸阿帕替尼在三线及三线以上治疗晚期NSCLC 患者中仍具有一定的临床疗效,而且,经对症处理后不良反应均可缓解或消失。CTCs计数、ECOG 评分和吸烟史是影响患者预后生存期的危险性因素。本研究报告为单臂单中心,不排除有混杂因素影响可能,因此,还需要有多中心、随机对照前瞻性大数据来进一步明确甲磺酸阿帕替尼的安全有效性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突