血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病预后关系的Meta分析

2021-07-21靳春荣侯清濒白雪琦

中西医结合心脑血管病杂志 2021年13期

吴琼，靳春荣，侯清濒，白雪琦，肖珊

据《中国心血管病报告2018》[1]，目前我国罹患心血管疾病的人数已超过3亿人，且患病率及死亡率仍在增加，2016年统计显示每5例因疾病死亡者中就有2例死于心血管疾病，其中冠心病位居首位。近年来，众多学者认为慢性炎症反应是动脉粥样硬化的重要发病机制[2]，因此，寻找与冠心病密切相关的炎性标志物成为研究热点。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)[3]是一种新型的炎症生物标志物，有研究表明，在多变量调整后，Lp-PLA2浓度增高的冠心病病人出现心血管事件的风险显著增加，也有研究表明，在调整传统危险因素及生物标志物之后，Lp-PLA2与冠心病预后之间无明显相关性。一项包括了32项前瞻性研究且涉及79 036名参与者的荟萃分析显示，血浆Lp-PLA2的质量和活性与心血管事件风险增加相关，但其参与者并非确诊的冠心病病人，对冠心病病人的预后指导有限[4]。本研究通过荟萃分析血浆Lp-PLA2与冠心病病人预后的关系，以期对冠心病临床防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准纳入标准：①研究类型为前瞻性研究；②研究对象为冠心病病人，包括心绞痛、心肌梗死、急性冠脉综合征(ACS)；③结局指标为主要心血管不良事件(MACE)，包括死亡、再发心肌梗死、心力衰竭、脑卒中等；④提供风险比(HR)及95%CI或完整原始数据或可通过计算得出上述数值。

排除标准：①无法获取全文的文献；②重复发表的文献；③综述及会议摘要；④动物实验研究；⑤数据不完整的文献。

1.2 文献检索策略检索PubMed、EMbase、Cochrane Libraty、Web of Science、万方数据库、中国知网等数据库从建库至2020年3月的文献。中文检索关键词包括：冠状动脉性心脏病、急性冠脉综合征、心肌梗死、心绞痛、心血管疾病、心肌缺血、动脉硬化、脂蛋白相关磷脂酶A2、血小板激活因子乙酰水解酶；英文检索词包括：“coronary disease、acute coronary syndrome、myocardial infarction、ST elevation myocardial infarction、STEMI、non-ST elevated myocardial infarction、NSTEMI、inferior wall myocardial infarction/anterior wall myocardial infarction、myocardial ischemia、coronary artery disease、angina、cardiovascular diseases、atherosclerosis、carotid artery diseases、plaque、atherosclerotic、lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) 、PFA-AH。相互之间用关键词“and”或“or”连接，同时通过阅读所检索文献的参考文献及时补充相关文献。

1.3 文献质量评价及数据提取通过纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[5]从研究对象选择、组间可比性及结局测量 3 个方面对纳入 Meta 分析文献进行质量评价，NOS评分<5分不被纳入Meta分析中。纳入的研究提取数据包括：第一作者及发表时间；国家；研究对象类型及样本量；结局事件(MACE、全因死亡、心源性死亡)；随访时间；调整混杂因素最多的HR以及95%CI。

1.4 统计学处理采用Stata16.0软件对资料进行Meta分析，通过χ2检验并结合I2定量分析确定研究间的异质性差异。若P>0.05且I2<50%认为研究间异质性可以接受，选用固定效应模型；若P<0.05且I2>50%，认为研究间异质性较大，选用随机效应模型进行分析。发表性偏倚则通过Egger′s检验判断，P>0.05时表明无明显的发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关文献2 172篇文献，EndNote软件剔除重复文献1 590篇，进一步阅读文献标题、摘要排除58篇，剩余524篇文献进行全文阅读，最终据纳入及排除标准纳入23篇文献[6-28]。文献筛选过程见图1，纳入文献的基本特征见表1、表2。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 Lp-PLA2质量与冠心病病人再发心血管事件发生的关系纳入的文献中有8篇[6-13]报道了Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中心血管事件的风险比，对纳入的文献进行异质性检验，I2=99.9%且P<0.001，表明纳入的研究间存在着高度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：与低 Lp-PLA2质量相比，较高 Lp-PLA2质量发生心血管事件的风险明显增加，差异有统计学意义[HR=1.25，95%CI(1.05，1.48)]。详见图2。由于纳入的研究间存在高度异质性，故进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到主要异质性来源，逐个剔除研究后，对总合并效应量影响不大，可以接受，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.731，因此，纳入研究存在发表性偏倚的可能性较小(P>0.05)。

图2 Lp-PLA2质量与冠心病病人再发心血管事件关系的森林图

2.2.2 Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心血管事件发生的关系纳入的文献中有11篇[12-22]报道了Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心血管事件发生的关系，对纳入的11篇研究进行异质性检验，I2=74.5%且P<0.001，表明纳入的研究间存在着明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高 Lp-PLA2活性相比较低 Lp-PLA2活性发生心血管事件的风险明显增加，差异有统计学意义[HR=1.37，95%CI(1.17，1.60)]。详见图3。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到主要异质性来源，逐个剔除研究后，对总合并效应量影响不大，可以接受，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.010，因此，纳入研究存在发表性偏倚的可能性较大。

图3 Lp-PLA2活性与冠心病病人再发心血管事件关系的森林图

2.2.3 Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中心源性死亡的关系纳入的文献中有3篇[8，23-24]报道了Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中心源性死亡风险比，对纳入的3篇研究进行异质性检验，I2=74.8%且P=0.019，表明纳入的研究间存在着明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2质量与较低Lp-PLA2质量的冠心病病人心脏死亡风险无明显相关性，差异无统计学意义[HR=1.20，95%CI(0.77，1.86)]。详见图4。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法发现May等[24]是导致异质性升高的主要来源，在剔除该文献后，对总合并效应量影响不大，可以接受，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.618，因此，纳入研究存在发表性偏倚的可能性较小。

图4 Lp-PLA2质量与冠心病病人心源性死亡关系的森林图

2.2.4 Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心源性死亡的关系纳入的文献中有4篇[19-20，23-25]报道了Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心源性死亡的关系，对纳入的4篇研究进行异质性检验，I2=82.9%且P=0.001，表明纳入的研究间存在着高度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2活性相比较低Lp-PLA2活性发生心源性死亡的风险明显增加，差异有统计学意义[HR=1.35，95%CI(1.03，1.77)]。详见图5。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到导致异质性升高的主要来源，在逐一剔除文献后，对总合并效应量影响较大，说明Meta分析结果不稳定，故较高Lp-PLA2活性相比较低Lp-PLA2活性发生心源性死亡的风险是否明显增加仍应谨慎考虑。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.026，因此，纳入的研究存在发表性偏倚的可能性较大。

图5 Lp-PLA2活性与冠心病病人心源性死亡关系的森林图

2.2.5 Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中全因死亡的关系纳入的文献中有3篇[12，26-27]报道了Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中全因死亡的风险比，对纳入的3篇研究进行异质性检验，I2=85.1%且P=0.001，表明纳入的研究间存在着高度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2质量与较低Lp-PLA2质量的冠心病病人全因死亡风险无明显相关性，观察组与对照组之间的差异无统计学意义[HR=2.03，95%CI(0.81，5.07)]。详见图6。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到导致异质性升高的主要来源，在逐一剔除文献后，对总合并效应量影响较小，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.189，因此，纳入的研究存在发表性偏倚的可能性较小。

图6 Lp-PLA2质量与冠心病病人全因死亡关系的森林图

2.2.6 Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中全因死亡的关系纳入的文献中有6篇[12，14，19-20，25，28]报道了Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中全因死亡风险比，对纳入的6篇研究进行异质性检验，I2=63.4%且P=0.018，表明纳入的研究间存在着明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2活性与较低Lp-PLA2活性的冠心病病人全因死亡风险无明显相关性[HR=1.22，95%CI(1.00，1.48)]。详见图7。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到导致异质性升高的主要来源，在逐一剔除文献后，对总合并效应量影响较大，说明Meta分析结果不稳定。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.429，因此，纳入的研究存在发表性偏倚的可能性较小。