丁强

（上海璃道医药科技有限公司，上海 201114）

TRPA1 是瞬时受体电位通道超家族中的一员[1]，作为一种非选择性阳离子通道，可通透Na+，K+和Ca2+等[2]。TRPA1 主要分布在背根神经、三叉神经等初级感觉神经元上，且在肽能和非肽能神经元均有表达[3]。从分布的人体系统来看，TRPA1 高表达在外周感觉神经系统、呼吸系统、胃肠系统和泌尿系统[4]，当这些器官组织出现功能异常时，TRPA1 通道的表达和功能通常也同步发生异常。TRPA1 可感受多种不同类型的刺激，如低温、内/外源性化合物和机械性刺激等[5，6]，并参与机体的炎症和免疫反应[7]。基因学证据表明TRPA1 发生基因突变可导致人类疼痛[8]，且药理学实验也证明TRPA1 通道的抑制剂可在多种不同的疼痛模型上有效镇痛[9，10]。此外，TRPA1 激活还可导致呼吸系统障碍[11]，如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺病[12，13]。

TRPA1 作为确定的镇痛和镇咳新靶点，近年来国际上各大制药公司都在围绕TRPA1 通道进行创新药物研发和布局，但尚无小分子被批准上市[14]。黄嘌呤衍生物HC030031 是TRPA1 的经典抑制剂，在小鼠模型中通过静脉注射可以缓解缓激肽引起的触觉异常痛敏，口服可减轻异硫氰酸烯丙酯（AITC）诱导的疼痛，在炎症模型中表现出抗炎活性[15]；雾化吸入可以减轻豚鼠模型中丙烯醛或者肉桂醛引起的咳嗽，同样对哮喘模型也有效[16]。GRC-17536 是格伦马克推进到临床2 期的TRPA1 抑制剂，适应症为糖尿病性周围神经痛和呼吸系统疾病[17]。该分子已经在捷克、德国和英国等国家完成概念性验证实验，效果显著，且无明显副作用，目前还在积极推动中。……