刘 丹，薛艾奇，李 雪，栾 天，汪海峰，张昕旸

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

酪氨酸激酶表皮生长因子受体(EGFR)及其家族成员HER2是靶向癌症治疗的公认靶点[1].自20世纪80年代以来，当EGFR和HER2被提出作为潜在的抗癌靶点时，小分子激酶抑制剂已成为抑制EGFR和HER2激酶活性最具潜力的手段.迄今为止在美国食品和药物管理局(food and drug administration,FDA)批准用于靶向癌症治疗的抑制剂中，拉帕替尼(lapatinib，A)和埃罗替尼(erlotinib，B)属于4-苯氨基喹唑啉结构(见图1)，治疗非小细胞肺癌或乳腺癌中发生的EGFR/HER2依赖性肿瘤[2-3].Pawar等[4]在4-苯氨基喹唑啉化合物的研究基础上合成一系列6-取代-4-苯氨基喹啉衍生物(C，见图1)，证明以喹啉为母核的化合物同样具有较好的细胞毒活性；大量学者[5-8]在喹啉环的6位适当引入吸电子基，提高了化合物对HER家族的多重抑制作用，进而避免了耐药性的产生.课题组曾设计并合成了一系列7-氟-4-苯氨基喹啉化合物[9]，部分化合物表现出较好的抗肿瘤活性.

图1 酪氨酸激酶抑制剂Fig.1 Tyrosine kinase inhibitors

本文参考以上喹唑啉及喹啉化合物的构效关系，以喹啉为母核，在喹啉的6位连接硝基，4位上引入芳氨基，共合成4个6-硝基-4-芳氨基喹啉化合物(6a～6d)，并以SGC-7901、BEL-7402和A549细胞为靶细胞，测定其体外抗肿瘤活性.合成路线及目标化合物结构如图2所示.

图2 目标化合物的合成路线Fig.2 Synthetic route of target compounds

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点测定仪,北京泰克仪器有限公司；ZF-7三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器；Thermo-Finnigan LCQ型质谱仪，美国热电-菲尼根公司.

吉非替尼(gefitinib，质量分数99 %)，齐鲁(海南)制药公司；……