徐 畅，黄 楠，孙奋勇

(同济大学附属第十人民医院检验科，上海 200072)

图1 肿瘤铁死亡调控示意图Fig.1 Schematic diagram of tumor ferroptosis regulation

1 肿瘤相关的铁死亡调控

1.1 代谢调控

铁死亡在本质上是铁、活性氧(ROS)、PUFA导致的代谢功能紊乱，肿瘤细胞对铁死亡的敏感性在很大程度上取决于铁代谢、脂代谢、能量代谢等途径的调控。

1.1.1 铁代谢 铁代谢包括循环中的铁稳态和细胞内的铁平衡。摄入的铁经十二指肠上皮细胞吸收，或衰老损伤红细胞中的铁由巨噬细胞吞噬利用，均通过唯一的细胞游离铁出口——膜铁转运蛋白(FPN)输出到外周循环。FPN的表达受肝脏HAMP基因转录产生的铁调素(Hepcidin)抑制[12]。在乳腺癌细胞中，由prominin2-多囊泡体-外泌体介导也可直接将铁蛋白运出细胞[13]。针对循环中铁的不同存在形式，细胞表面含有相应的转运载体，由于细胞内外的pH差异使结合铁以二价形式释放，构成胞质不稳定铁池(LIP)。部分铁以铁蛋白的形式储存，部分经线粒体铁蛋白(MFRN)转运进入线粒体，用于铁硫簇和血红素的生物合成，作为三羧酸循环和线粒体呼吸链的重要辅因子，参与许多关键的生命活动过程[14]。其中，NFS1作为一种半胱氨酸脱硫酶参与线粒体铁硫簇的合成，缺失会引起铁饥饿反应，进而增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性[15]。同时，转铁蛋白受体1(TFR1)、二价金属离子转运蛋白1(DMT1)、铁蛋白(ferritin)和膜铁转运蛋白1(FPN1)等主要铁代谢元件，受到铁调节蛋白-铁反应元件(IRP-IRE)和低氧诱导因子-缺氧反应元件(HIF-HRE)两个系统的转录后调控[16]。在三阴性乳腺癌中观察到HIF1α和HIF2α的激活与SLC7A11高表达相关[17]。……