马韵芳，潘丽娜，李 圳，高蓓莉，胡家安#，徐志红#

1.上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科，上海200025；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症科，上海200025

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%～85%，是全球癌症死亡的首要病因［1］。Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）是NSCLC患者中最常见的致癌驱动突变基因之一［2-3］，15%～20%的NSCLC患者携带有KRAS基因突变。KRAS突变主要位于12号染色体的外显子12、13和61，其中外显子12 突变约占NSCLC 所有KRAS突变的90%［3］。KRAS突变已被认为是NSCLC预后不良的标志，预示患者总生存期的缩短和肿瘤复发风险的升高［4］。KRAS突变的NSCLC患者并不能从铂类化学治疗方案中获得总生存期的延长，对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的治疗反应也很差。目前，KRAS突变型NSCLC患者迫切需要更有效的治疗策略。

免疫检查点抗体通过靶向程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）或程序性死亡蛋白1 （programmed cell death 1，PD-1） 阻断PD-1 通路，在以KRAS/RAF突变为常见驱动事件的多种恶性肿瘤中（包括NSCLC）显示出良好的临床疗效［5］。然而，关于抗PD-1 抗体（纳武单抗和帕姆单抗）的临床研究指出，在非选择性NSCLC 患者中，PD-1 抗体的应答率仅为20%［6］。多项临床试验表明抗PD-1/PD-L1 药物的疗效与NSCLC 患者肿瘤中PD-L1 的阳性率密切相关，PD-L1表达越高则疗效越佳［6-11］。对肿瘤细胞PD-L1 阳性率≥50%的NSCLC 患者使用帕姆单抗治疗，其应答率和无进展生存期均有所提高［7］。在该患者队列中，KRAS突变型比KRAS野生型肿瘤PD-L1 阳性率更高。Kim 等［12］所做的meta 分析显示，在KRAS突变的晚期NSCLC 患者中，免疫检查点抑制剂与多西他赛相比，提高了患者的总生存率。这些证据表明KRAS突变状态可能是免疫治疗生存获益的潜在生物标志物。……