瞻云

4月18日以来，北京大学第三医院肿瘤化疗科主治医师张煜发文控诉肿瘤治疗黑幕的事件，引起轩然大波。该事件源于对癌症治疗方案的争议。那么，人类针对癌症的研究成果和方案都有哪些？

肿瘤其实分成良性肿瘤和恶性肿瘤，张煜医生指出的应该是对恶性肿瘤（癌症）的治疗。癌症相当古老，在至少2.4亿年前的动物身上，就已经出现了恶性肿瘤。而已知最早的人类肿瘤，发现于约公元3000年前的埃及木乃伊身上。

直到1761年，意大利解剖学家摩尔伽通过对700多具尸体的解剖，才发现了器官病变与疾病的联系，建立了器官病理学。烟草与癌症的联系也被他首次发现，癌症研究从此有了理论基础。

1863年，德国病理学家鲁道夫·魏尔肖创建了细胞病理学。他不仅第一个发现了白血病，还初步认识了癌症转移的细胞机制。发明全麻技术的40年后，1882年，威廉·霍尔斯特德首次采用根治性乳房切除术，这标志着肿瘤手术治疗方案逐渐走向成熟。

1895年，德国著名物理学家威廉·康拉德·伦琴发现了X射线。在19世纪的最后一年，1899年，X射线便首次用于治疗癌症，放疗从此开端，距今已有100多年历史。但由于放疗对正常细胞也具有广谱杀伤性，所以其通常作为癌症的辅助疗法。

1971年，全球第一台CT扫描机在英国诞生

血管生成供给肿瘤营养

1914年，德國物理学家西奥多·勃法瑞创建了癌症的突变理论，人类首次找到了癌症发生的根源。1947年，美国儿童病理学家西德尼·法伯用氨基蝶呤治疗了一名4岁的儿童白血病患者，标志着现代化疗的开端。

1949年，来源于第二次世界大战中的生化武器芥子气的氮芥，因有对肿瘤DNA结构的破坏作用，而被用于霍奇金淋巴瘤、淋巴肉瘤以及白血病的治疗。化疗开始大范围普及，化疗时代从此开创。

虽然化疗对血液系统的肿瘤具有较好的疗效，但对实体肿瘤常常无能为力，而且在给患者短暂延长生命的同时，也带给他们极大的痛苦。

1971年，美国国家科学院院士杰瑞米·福克曼证实了血管生成在癌症发生发展中的重要作用。他认为，只要研发出抗血管生成的靶向药物，就能阻断肿瘤的营养，从而起到治疗作用。时至今日，抗血管生成的靶向药物已经超过5种，福克曼也被尊称为肿瘤血管新生理论之父。

成像技术和基因计划帮助诊断

1971年，全球第一台CT扫描机诞生。1978年，核磁共振成像开始运用，并达到了早期X射线水平，且从1981年开始，用于全身扫描。从此以后，肿瘤的诊断和治疗变得更加高效和准确。

1997年，针对CD20阳性淋巴瘤的靶向药物美罗华问世，标志着全球第一个真正意义上的靶向药物诞生。随后20多年，各类靶向药物纷纷问世，甚至成为某些种类癌症的特效药。但靶点药物也有自身的劣势所在：如果靶点基因出现突变，靶点药物就会失效。所以，经过靶点治疗几年后，病人常常出现耐药性。

2001年，正电子发射计算机断层显像PETCT问世，在反映肿瘤病变基因、分子、代谢以及功能状态上，有了划时代的发展;2003年，进行了13年的人类基因计划正式完成，给肿瘤的诊断、治疗和预防，带来了革命性的变化;2005年之后，检测人类2万个基因和30亿碱基对，已经只需数天时间。

人体几乎每时每刻都会产生少量癌细胞。我们之所以患癌的概率并不高，便在于免疫细胞对癌细胞的识别和清除。

NK细胞对肿瘤具有广谱杀伤性，因此成了近年来癌症研究的热点。

美国免疫学家詹姆斯·艾利森，他在2 0 18年获得诺贝尔生理学或医学奖

成像技术和基因计划的成功，把对癌症的诊断和治疗推进到一个全新时代。2006年，随着人们对HPV病毒与宫颈癌等癌症关系的认识，第一支癌症疫苗研发成功。虽然癌症疫苗有着不错的预防效果，但由病毒诱发的癌症只是少数，癌症疫苗的运用范围相当有限。

免疫疗法“沉冤得雪”

2011年，免疫学家詹姆斯·艾利森发现了CTLA4的阻断方法，CTLA4免疫检查点靶向药物“伊匹单抗”诞生，昭示着抗癌治疗未来崭新的方向。

免疫检查点靶向治疗，属于免疫疗法的一种，但其实免疫疗法并不是新奇的东西。早在200年前的19世纪初，德国临床医生Busch便发现了这样一个现象：一些癌症患者感染丹毒（化脓性链球菌）后，病情得到了缓解。

美国医生威廉·科利受到启发，于1891年在这方面进行了尝试。他研究了47位没有接受治疗却自愈的癌症患者，发现这些人身上有着相似之处：这些患者在患癌期间都感染过细菌。

威廉·科利进行了大胆尝试，利用细菌进行“以毒攻毒”的方式治疗癌症。他对一位已经“无药可救”的头颈癌患者注射了化脓链球菌。这位患者竟然奇迹般地康复了。

感染细菌毕竟有着极大的生命风险，威廉·科利随后对细菌进行了灭活处理，得到了在21世纪大名鼎鼎的Coley毒素。威廉·科利掌握这跨时代疗法之时，距离发现X射线还有几年，连放射疗法也没诞生，当时的人们对人体的免疫机制更是不清不楚。

威廉·科利（中）一度成了医学史上最著名的“庸医”之一

虽然后来的资料表明，威廉·科利的治疗效果和当今对癌症的常规疗法相当，但在当时的环境下，他却常常被医学界质疑。放射疗法兴起后，著名癌症病理学家詹姆斯·尤因声称，放疗是唯一行之有效的癌症疗法。威廉·科利的治疗方法，曾一度被打成伪科学。

1936年4月16日，威廉·科利去世。10年后化疗兴起，更是让癌症的免疫疗法几近尘封，他也一度成了医学史上最著名的“庸医”之一。在随后的20年里，威廉·科利的女儿海伦·科利通过十几篇文章，以及500多个成功治疗的案例，最终替父亲平反。

免疫疗法终于被学界重视起来。1959年，卡介苗被首次应用于癌症免疫治疗。由于放疗和化疗自身的局限性，免疫疗法很快成了最前沿的研究方向。

在1987年，法国免疫学家发现了细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）的作用机制。人体几乎每时每刻都会产生少量癌细胞。我们之所以患癌的概率并不高，便在于免疫细胞对癌细胞的识别和清除。

T细胞是有着一定识别癌细胞能力的免疫细胞，在很多癌症患者的体内，都会出现一种肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞，针对癌细胞进行摧毁。但CTLA-4却会参与免疫反应的负调节，可以诱导T细胞无反应性，让T细胞不再攻击癌细胞。

诸多的恶性肿瘤内，CTLA-4都会“过表达”，从而导致肿瘤失控，出现恶性增殖。而针对它开发出来的CTLA-4抑制剂药物，可以阻断CTLA-4通路激活，从而提高自身对癌细胞的免疫能力。

除了著名的免疫检测点靶向治疗法，还可以通过培养常规的免疫细胞来治疗恶性肿瘤，例如张煜医生提到的NK细胞免疫法。NK细胞又被称为自然杀伤细胞，它不同于免疫反应中的T、B细胞，无需预先致敏，就能以非特异性杀伤肿瘤的淋巴细胞。NK细胞对肿瘤具有广谱杀伤性，因此成了近年来癌症研究的热点。

在NK细胞免疫治疗中，通常体外培养自体或外源NK细胞，然后回输身体进行治疗。虽然NK细胞免疫具有广阔的研究前景，但值得说明的是，在肿瘤免疫疗法中，只有CTLA-4因疗法成熟而被美国FDA批准了5款药物上市。至于NK细胞免疫疗法，无论在中国还是国外，都还处于临床研究阶段，并未获批上市。

肿瘤治疗除了主流的手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗、免疫疗法外，还有中医治疗、基因治疗、激素治疗、激光治疗、高温治疗以及冷冻治疗等。但这些治疗方案通常以辅助治疗的形式出现。当前最有前景的发展方向，依旧是免疫疗法。

人类对抗惡性肿瘤注定是一场持久的战争。只有大胆研究，谨慎临床，一步一个脚印，我们才能走得更久，走得更远。