＊朱 俊

（江苏普信制药有限公司 江苏 224555）

1.前言

拉替拉韦（Raltegravir）是默克公司研发的HIV整合酶抑制剂，于2007年10月经美国FDA批准上市[1]。该药近年来成为艾滋病患者治疗的一个强有力的组成部分，且不良反应和药物相互作用较少，临床应用价值高[2-3]。

拉替拉韦的合成路线国内外报道较多，本文对近5年来的主要合成方法进行介绍和对比分析，以便找到一条更适合于工业化生产的合成路线。

2.合成方法

(1)合成方法一

图1

文献[4]以2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐（2）为起始原料，在溶剂四氢呋喃中，加入碳酸钠水溶液，使用氯甲酸苄酯对氨基进行保护，得到N-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酸苄酯（3），3在氢氧化钾溶液中与盐酸羟胺反应制得N-（2-氨基-2肟基-1,1-二甲基乙基）氨基甲酸苄酯（4）。4与丁炔二酸二甲酯（DMAD）在甲醇中反应生产过渡态5，然后在二甲苯中回流得到2-（1-甲基-1-（苄氧基羰基氨基）乙基）-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢-4-嘧啶羧酸甲酯（6）；用碘甲烷在甲醇镁的甲醇溶液中将6进行甲基化得到2-[1-甲基-1-（苄氧基羰基氨基）乙基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-4-嘧啶羧酸甲酯（7）；7与对氟苄胺在乙醇中反应得到{1-[4-（4-氟苄基氨基甲酰基）-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸苄酯（8）；用特戊酰氯对8的5-OH进行保护得到9，不经后处理直接用钯炭/甲酸体系脱掉苯甲氧酰基得到4-（4-氟苄基氨基甲酰基）-5-叔丁基羰基氧基-1-甲基-2-（1,1-二甲基）-氨甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶（10）；10与5-甲基-1,3,4-噁二唑甲酰氯反应得到11，不经后处理，加氢氧化钠水溶液水解脱去叔丁基，再用醋酸中和得到拉替拉韦（1），总收率19.45%。……