邢家利,王禹歆,杜顺达

邢家利,王禹歆,杜顺达,中国医学科学院北京协和医院肝脏外科 北京市 100730

0 引言

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)以及混合型[1].索拉非尼作为一线晚期肝癌治疗药物2007年上市,随后仑伐替尼和二线瑞戈非尼也获得了批准,给肝癌的药物治疗带来了希望.然而,临床实践显示它们的药物应答率较低,仑伐替尼的客观应答率(objective response rate,ORR)为24%,瑞戈非尼的ORR为11%,索拉非尼的ORR仅为3%[2-4].近年来,免疫药物的出现,再次给肝癌的治疗带来了曙光,尤其是靶向药物和免疫药物的联合应用,但有效性仍然有限[5],肝癌患者的5年生存率低于20%[6].肝癌细胞耐药性的出现以及肿瘤微环境的复杂机制给肝癌的传统治疗带来了巨大挑战.

肿瘤细胞的耐药性机制十分复杂,如肿瘤细胞可以通过上调细胞表面的药物转运体来增强自身的耐药性,多药耐药(multi-drug resistance,MDR)基因可以编码多种多药耐药蛋白(MDR protein,MRP),将不同种类的药物排出细胞[7].此外,肿瘤细胞还可以通过细胞周期机制[8]、染色质修饰[9]、表观遗传学改变[10]、以及肿瘤干细胞[11]等复杂机制产生耐药性.同时,肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中存在多种间质细胞及细胞因子成分,机制复杂,在肿瘤的生长、进展和耐药性方面扮演着重要的角色.

因此,通过系统研究肝癌细胞微环境,分析肝癌细胞对不同抗癌药物反应,以及寻找分子标志物,发现新的治疗靶点等方法实现对肝癌患者的精准治疗是一项十分迫……