杨 君， 亓丽梅*， 武利勤， 兰 峰， 兰楚文， 陶 翔， 刘紫玉

1. 北京邮电大学电子工程学院， 北京 100876 2. 北京市辐射中心， 北京 100875 3. 电子科技大学电子科学与工程学院， 四川 成都 610054 4. 北京邮电大学通信与信息工程学院， 北京 100876 5. 毫米波国家重点实验室， 江苏 南京 210096

引 言

太赫兹(Terahertz, THz)波， 频率范围为0.1～10 THz， 在电磁波谱中处于红外与微波之间[1]， 如图1所示。 具有非电离， 非侵入性， 高穿透性， 高分辨率和光谱指纹[2-3]等特性， 可以避免电离副作用， 实现无损检测。 在医学成像， 安检， 危险品检测和通信中具有潜在的应用价值[4-6]。 物质的浓度越高， 可以测量的吸收光谱就越明显， 传统THz时域光谱(THz-TDS)系统要求制备颗粒形式的样品以增加待测物的浓度， 有时还需要高压或高温处理。 因此， 需要专门设计用于测量痕量样品或液态样品的附加信号放大装置。 当分子以非常低的浓度溶解在诸如水的液体中时， 由于水对太赫兹的吸收和太赫兹波强度检测的可靠性不高的影响， 很难实现对生物分子的高灵敏度检测。

图1 电磁波谱

基于超材料的生物传感可以通过合理设计结构， 实现亚波长分辨， 大大提高传感器的分辨率与灵敏度[7-8]。 超材料是一种人造的周期结构， 易于大规模制造。 太赫兹超材料传感器的工作原理是将传感器周围介电常数的变化转换为电磁信号频谱变化， 具体表现为谐振峰位置或幅度的变化。 太赫兹超材料对生物样品进行检测的性能指标主要有灵敏度稳定性和品质因数等。 其中， 品质因数定义为

FOM=S/FWHM

(1)

式(1)中， FWHM是太赫兹检测谱的半峰全宽，S为检测灵敏度， 定义为[9]

S=df/dn

(2)

式(2)中， df是频率偏移量， dn是折射率变化量。 折射率的变化与介电常数有关， 减小介电常数可以有效提高检测的灵敏度。 采用特殊超材料结构、 低介电常数和损耗低的薄衬底可以提高超材料的探测灵敏度， 从而有利于探测物质微小变化和减少样品用量。 衬底材料可以是刚性的， 也可以是柔性的。 此外， 通过合理设置超材料， 增强生物分子与太赫兹电磁波的相互作用， 也可以提高超材料太赫兹传感器的灵敏度。

超材料太赫兹传感器为生物医学领域提供了一种新的检测方法， 具有明显的优越性， 如(1)灵敏度很高且分析物用量很小； (2)响应速度快， 检测流程简易； (3)无标记， 不需要借助任何的物理化学试剂， 可直接对待测物检测。 随着微纳加工技术的快速发展， 制作超材料太赫兹传感器的成本不断降低， 从而在生物医学领域具有非常大的潜在应用价值。 在过去的几十年中， 基于超材料的太赫兹传感器受到国内外研究人员的广泛关注[10-13]。 但是只有很少工作研究了实际性的生物样本(例如组织， 血液和尿液)中生物标记的鉴定。 对于这些样品， 各种物质(例如水， 蛋白质， 脂肪， 纤维和其他有机成分)含量很高， 目标物质通常只占很小的一部分， 导致目标物质吸收峰的信噪比非常小， 因此难以识别目标物质。

1 太赫兹超材料在医疗诊断方面的应用

基于超材料的太赫兹传感器已被广泛应用于蛋白质浓度检测[14]、 病毒检测[15]、 和癌细胞及其标记物检测[16， 20， 23]。

2016年， Bui等[14]设计了如图2(a)所示共振频率与蛋白质分子的振动频率相匹配的微米级Ag-Si-Ag三层薄板超材料， 用于对牛血清白蛋(BSA)分子进行检测。 由图2(b)可知超材料传感器使传输信号获得明显增强。 作为对照， 在图2(c)中， 若丹明6G和3,3′-二乙硫代三碳菁的小分子样品在整个范围内透过率接近100%。 这种增强光谱技术为生物大分子的无损探测提供了一种快速简单的方法。 2017年， Lee等[15]将H5N2， H1N1和H9N2三种不同禽流感病毒加载到超材料表面并进行了识别与检测， 如图2(d)所示。 由图2(e)可知， 与没有加载病毒样本相比， 加载病毒样本后超材料的透射谱频率发生明显了偏移。 三个样本的光学响应不同， 如图2(f)所示。 从而可以通过该超材料传感器在THz频段实现有效的识别和区分。 蛋白质是生命的物质， 是生命活动的主要载体， 也是酶、 抗体和抗原的基本组成部分， 被用作癌症干细胞的标记物[16]。 聚乙烯醇可作为润滑剂预防或治疗眼部刺激症状， 或改善眼部的干燥症状。 2017年， Liu等[17]利用太赫兹超材料通过实验实现了对聚乙烯醇纳米粒子掺杂薄膜的检测。 图2(g)是太赫兹超材料滴加薄膜示意图。 图2(h)和(i)是x和y极化下频移/折射率与样品掺杂浓度之间的关系， 可见x偏振的浓度和折射率灵敏度都比y偏振的浓度和折射率灵敏度高两倍。 这是因为x极化的Q品质因子高于y极化的Q品质因子。 较高的Q品质因子和较高的谐振频率有利于检测灵敏度。 随着掺杂浓度的增加， 薄膜的折射率逐渐增加， 界面附近的局部场强变强， 导致电磁谐振频率发生红移。

图2 (a)Ag-Si-Ag三层薄板超材料结构； (b)使用和不使用超材料结构对BAS分子探测的结果； (c)超材料结构对DTTCI和RH6G分子探测的结果； (d)超材料对禽流感病毒的检测； (e)， (f)对不同病毒进行区分识别示意图； (g)太赫兹超材料滴加薄膜示意图； (h)， (i)x/y极化下频移/折射率与样品掺杂浓度之间的关系

癌症是人口死亡的主要原因之一， 其初期的诊断对成功治疗至关重要。 癌细胞的凋亡在细胞器的形成和细胞的增殖、 调节以及免疫系统缺陷和过剩细胞的清除中起着关键作用[18-19]。 因此， 开发灵敏的检测技术， 不仅可以在早期发现癌细胞， 而且可以在抗癌药物作用下检测细胞凋亡。 2018年， Zhang等[20]采用周期性金属SRRs阵列构成的THz生物传感器对口腔癌细胞及其凋亡过程进行了检测。 设计的双层SRRs结构的超材料如图3(a)所示。 对应实验结果如图3(b)和(c)所示， 可见， 共振频率随癌细胞浓度的增加而发生红移， 这是因为电容分裂间隙中的电荷积累， 局域电场增强， 介电环境的微小变化导致超材料共振频率的变化。 循环肿瘤细胞(CTCs)是由原发肿瘤扩散进入人体外周血循环的肿瘤细胞， 是癌症转移的关键原因[21-22]， 可用于诊断癌症和监测癌症状况。 同年， Zhu等[23]介绍了一种如图3(d)所示微流体装置， 将三维超材料设计集成到微流控芯片中， 从红细胞中分离出CTCs， 通过 THz 光谱检测捕获的CTCs。 图3(e)给出的是设计的多个不同组合的结构， 从结果图3(f)可以发现， 设计的超材料结构在加载肿瘤细胞后频率和幅度都发生了明显的改变， 为未来使用超材料诊断和治疗癌症提供理论指导。

异丙醇作为棉籽油的萃取剂， 可用于动物源性组织膜的脱脂， 同时也用于医药、 农药和化妆品等。 2019年， Zhang等[24]在超材料的强电场区域设置多个微流通道蝴蝶结阵列对异丙醇-水小体积混合溶液进行检测， 如图3(g)所示。 由图3(h)和(i)可知， 随着混合水溶液浓度的降低， THz吸收增加， 共振频率发生红移。 随着浓度的增加， 共振频率处的传输幅度不断降低。 因此该结构可实现高灵敏度无标签液体浓度检测。

图3 (a)双层SRRs结构测试细胞示意图； (b)分析物占比与频移的关系； (c)分析物折射率与频移的关系； (d)微流体芯片示意图； (e)不同的结构设计实物图； (f)不同结构结果对比； (g)微流通道蝴蝶结结构； (h)， (i)不同浓度的异丙醇-水混合物对频移和传输幅度的影响

2019年， Hassan等[25]利用太赫兹超材料实现了对转移性乳腺癌细胞的高灵敏度检测。 超材料结构如图4(a)所示。 合成单链DNA适配体MAMb1和MAMa2分别结合在乳腺癌细胞MCF7和MDA-MB-415的表面， 具有高选择性。 图4(b)和(c)给出了超材料THz透射谱与乳腺癌细胞数量的关系， 其中MCF10A是正常乳腺细胞， 可以看到， 癌细胞数量的对数和传输谱幅度基本呈线性关系， 且MCF呈上升趋势， MDA-MB-415呈下降趋势， 而正常细胞没有明显变化。 皮肤癌是最危险的致死疾病之一。 2019年， Keshavarz等[26]提出基于水半导体薄膜的太赫兹超材料传感器来实现对皮肤癌的高敏感度检测， 结构如图4(d)所示。 应用太赫兹脉冲反射成像， 模拟对健康皮肤和患癌皮肤检测。 模拟显示， 两种皮肤的反射光谱的共振频率发生偏移。 这是因为提出的微结构设计可以作为一种基于折射率的生物传感器， 通过改变周围介质的折射率， 生物传感器的共振频率的频谱响应也随之变化。 如图4(e)和(f)所示， 折射率灵敏度和波长共振灵敏度都随着折射率的增加而逐渐减小。 同年， Lan等[27]在实验上构建了如图4(g)所示的具有金属成对环谐振器阵列的金属-空气-金属双波段超材料完美吸收体， 并验证其具有无标签太赫兹生物传感器特性。 图4(h)给出了随着BSA溶液浓度的增大， 模式A的频率偏移为400 GHz， 模式B的频率偏移为310 GHz， 具有超高的灵敏度和可靠性。

图4 (a)超材料对转移性乳腺癌细胞探测示意图； (b)， (c)透射谱与乳腺癌细胞数量的关系； (d)超材料传感器对皮肤癌探测示意图； (e)， (f)折射率对与灵敏度的关系； (g)微流体传感器的示意图； (h)不同BSA解决方案下两种模式的实验频移

类固醇具有结构相似性和共轭多样性， 因此检测和区分类固醇具有很大的挑战性。 与先天性肾上腺皮质增生症和女性生殖生物学相关的最显著和最重要的类固醇激素是黄体酮和17-羟孕酮。 2019年， Lee等[28]通过分子振动频率匹配与失配， 利用太赫兹超材料传感器实现了对黄体酮和17α-OH-孕酮的识别， 超材料结构如图5(a)所示。 在图5(b)中黄体酮在1.17 THz处有明显的透射差异， 在图5(c)中17-羟孕酮在1.51 THz处有明显的透射差异， 这是由于在相应频率处的吸收不同所致。 利用两种物质的频率偏移量曲线可以有效识别。 胰岛素是Ⅱ型糖尿病的主要指标[29]， 胰岛素的热变性温度对其在生产、 贮存和运输过程中的安全使用以及结构变化和失活机制具有重要价值。 2019年， Li等[30]提出图5(d)所示的THz超材料结构， 用于测量胰岛素热变性能。 图5(e)是不同浓度胰岛素溶液和偏移量的关系图， 可以明显地看出， 在浓度小于0.1 IU·μL-1时， 随浓度的增加呈良好的线性关系。 当浓度大于0.1 IU·μL-1时， 频移变化缓慢。 这意味着超材料传感器在低浓度下具有很高的灵敏度。 图5(f)表明胰岛素的变性温度在70 ℃左右， 温度升高时， 不同浓度的样品表现出相同的倾角频移规律。 这主要是由于蛋白质变性引起的结构变化。 变性前， 蛋白质的结构是致密的螺旋结构。 在变性过程中， 蛋白质的疏水性核心会发生改变， 破坏了蛋白质的结构稳定性， 便降低了蛋白质的等效介电常数。

图5 (a)超材料传感器对类固醇探测示意图； (b)， (c)黄体酮和17-羟孕酮透射率变化； (d)超材料传感器对胰岛素探测示意图； (e)胰岛素浓度与偏移量的关系； (f)温度与偏移量的关系

2 太赫兹超材料在食品安全中的应用

据世界卫生组织统计， 全球每年因误食污染食物而致病的人口高达6亿， 其中约42万人死亡。 食品安全问题历来是一个影响大、 范围广的安全问题， 解决食品安全问题的关键是快速准确地识别问题食品。 抗生素用于破坏各种细菌和病原微生物， 但是抗生素的过度使用会引发细菌具有抗性， 导致动物源性食品中残留抗生素， 对人体健康存在巨大风险。 2015年， Xie等[12]设计了一种可用于定性和定量生物传感的超材料结构， 如图6(a)所示。 通过使用这个装置， 可以检测到微量的硫酸卡那霉素， 最低检测浓度可达100 pg·L-1。 由图6(b)可知， 随着硫酸卡那霉素浓度的增加， 透射光谱峰值由1 pg·L-1时的47% 变为10 ng·L-1时的51%。 这种检测方法适用于产品质量和安全检查的实时筛选程序， 从而解决了对高度敏感， 可靠和非侵入性的传感技术的需求。

图6 (a)超表面检测微量硫酸卡那霉素示意图； (b)浓度与频移的关系； (c)三分裂环谐振器探测； (d)AFb1和AFb2频移与浓度的关系图

黄曲霉毒素(AFs)是由真菌中的曲霉菌产生的真菌毒素， 对人类而言毒性极高。 在不同的AFs中， 黄曲霉素b1(AFb1)被认为是人类和动物的第一类致癌物， 是迄今为止已知的最强的自然致物。 因此， 对这些物质进行快速、 准确的检测和鉴定， 对于防止人类和动物因食用这些物质而出现健康问题至关重要。 2020年， Zhao等[31]在聚酰亚胺衬底上设计了一种如图6(c)所示的三分裂环谐振器组成的平面阵列结构太赫兹生物传感器， 实现了对黄曲霉毒素B1和B2有效区分。 图6(d)显示了不同剂量AFb1和AFb2的透射光谱偏移量。 虽然AFb1和AFb2的有相当大的相似性， 但是AFb2型生物传感器的共振频率明显高于AFb1型生物传感器， 这是因为AFb1/AFb2的不同含量引起了磁介质周围介质的变化， 导致传感共振频率发生明显的红移。 因此可以用太赫兹超材料区分AFb1和AFb2。

3 太赫兹超材料在农药检测中的应用

毒死蜱是一种有毒性的有机磷农药[32]， 这种农药的滥用对农业和环境造成了不利影响， 对人类健康有很大的危害[33]。 食品中毒死蜱残留检测在食品安全领域具有极其重要的意义。 2018年， Xu等[34]从实验上证明了单层石墨烯-异向介质异质结构超材料可以对微量甲基毒死蜱实现有效检测， 最低检测量可达到0.2 ng。 采用的超材料结构模型如图7(a)所示， 由图7(b)和(c)可知， 甲基毒死蜱的π分子和石墨烯的π分子相互作用比没有π电子的分子强很多。 2019年Nie等[35]设计了一款紧凑的全介质THz超材料吸波器用于对有机氯农药进行检测， 在温度湿度和时间周期的影响下， 测试了吸收体传感器的稳定性。 在实验中， 将不同浓度的有机氯农药溶液滴在超材料表面， 如图7(d)， 得到含有有机氯农药溶液和无有机氯农药溶液的超材料吸收器的平均吸收谱， 如图7(e)和(f)所示。 结果表明， 随着有机氯农药浓度的增加， 共振峰向高频方向移动， 而峰值强度向低频方向移动， 最低浓度可达0.1 mg·L-1， 极大地提高了检测灵敏度。 为食品安全领域快速、 准确地检测化合物提供了可能。

图7 (a)超材料对毒死蜱进行检测； (b)π与(c)非π分子与超材料相互作用强度； (d)环形吸收器对有机氯农药检测； (e)， (f)谐振峰频移变化图； (g)环形吸收器对有机氯农药检测； (h)， (i)低频和高频处浓度与频移的关系

在农作物应用方面， 虽然有机氯农药可以消除果蔬栽培过程中的害虫， 然而， 如果有机氯农药的含量过高， 会对人体造成极大的危害。 2019年， Liu[36]等提出了一种基于环形吸收器的高灵敏度有机氯农药残留检测方法。 设计结构如图7(g)所示。 由于环形吸收器与入射太赫兹波强相互作用， 在0.1～2 THz 段出现两个强吸收峰。 如图7(h)和(i)给出了两个强吸收峰处添加不同浓度的毒杀芬溶液时， 吸收体谐振峰频率发生的红移变化。 环形吸收体的使用可以增强太赫兹波与样品的相互作用， 因此可以利用超材料吸收体共振峰的频移信号提高样品检测的灵敏度， 实现痕量样品的检测与分析。

4 太赫兹超材料在其他检测方面中的应用

酵母能在广泛的底物上快速生长， 提供与其他真核细胞直接相关的信息[37]。 2014年， Park等[38]利用太赫兹超材料检测出了单个酵母细胞和酵母膜， 超材料结构如图8(a)所示。 由于酵母细胞本身就具有较高的介电常数， 实验中缝隙宽度的减小增加了场强， 因此酵母沉积后槽区传输谱发生了明显的偏移， 如图8(b)所示。 此外， 模拟发现基于低介电常数基片的超材料传感器比基于高介电常数基片的传感器具有更高的灵敏度。

脂肪酸广泛分布于自然界， 在生物膜中作为脂质的成分影响着脂质的流动性、 完整性和膜结合酶的活性[39]， 脂肪酸在微量水平上发挥着调节多种生理和生物功能的重要作用。 2019年， Tang等[40]设计了具有SRRs的太赫兹超材料研究油酸， 亚油酸， α-亚油酸和γ-亚油酸的不同的双键数和分子构型引起的电磁频率响应。 结果如图8(c)所示， 不同脂肪酸对应的共振频率发生明显变化， 从而可以采用太赫兹超材料实现对不同的脂肪酸进行鉴别。

图8 (a)酵母细胞感应THz缝隙天线的示意图； (b)有、 无酵母细胞的THz缝隙天线的传输谱； (c)不同脂肪酸的频率响应

5 发展与趋势

综上所述， 近几年， 太赫兹超材料传感器从材料选择到结构设计， 从测试物与超材料的相互作用到利用特异性对特定生物分子进行检测等方面都取得了很大进展， 探测的灵敏度和可靠性也得到了进一步的提高， 为太赫兹大分子生物的鉴别提供了新的机遇。 在未来的研究中， 太赫兹超材料传感器的发展可从以下几个方向进行展开：

(1)区分和鉴别手性分子。 现有报道的太赫兹超材料传感器是基于太赫兹的线极化波的传输或者反射谱， 利用谐振的偏移研究传感器的特性。 无法完成对左右旋圆极化波有不同吸收特性的手性分子的检测。 互为对映体的分子所表现的大多数化学与物理性质相同， 但在生物体中的活性存在非常明显的差异[41]。 例如， 一些手性分子在治疗疾病的同时， 它的对映体却有可能是极其有害的。 因此， 利用太赫兹超材料传感器实现对手性分子的检测将具有重要的研究价值。

(2)利用超材料的特异型， 提高检测的灵敏度。 目前研究的太赫兹超材料传感器在实验中大都是配置的单一的溶液模拟生物环境， 由于生物环境的复杂性， 在实际应用中探测结果受其他因素影响较大， 因此如何提高特异性， 加强响应强度是值得关注的一个重点。

(3)采用高效算法实现快速、 准确的结果预期和实验数据分析。 在仿真时， 为提高鉴别精度和计算效率， 可以将算法和仿真软件结合使用对超材料传感器的检测效果进行预期。 在对实验数据进行处理时， 不同算法和处理方式可能会快速提取有效信息， 也有可能会丢失掉某些重要信息。 在实际操作过程中， 选择何种算法， 最大化避免丢失有效信息， 对提高传感器的探测灵敏度和有效性具有着重要的研究意义。