王 琴

(西南民族大学药学院，四川 成都610041)

上个世纪50年代，英国发育生物学家Conrad Waddington首次提出表观遗传学的概念.表观遗传学主要是指在有丝分裂和减数分裂过程中DNA序列不发生改变，但基因的表达发生可遗传的、稳定的改变[1].表观遗传修饰的失调可能导致细胞在分化终端产生基因表达多样性，使原本正常的细胞出现异常增殖或其他变化，最终导致疾病的发生.表观遗传学现象很多，已知的有：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等方式[2].其中DNA甲基化通过调控基因的转录和表达，在细胞分化和疾病发生中发挥重要的作用，成为当前表观遗传学的热门研究领域.DNA甲基化是在DNA甲基转移酶(DNMTs)的作用下，以s-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基添加到特定碱基的过程.在成年脊椎动物体细胞中，主要发生在胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸CpG中胞嘧啶第五位碳原子上[3-5].机体成熟以后，DNA甲基化保持动态平衡以维持正常的生理功能.如果DNA发生异常的甲基化可能造成多种疾病的发生，比如肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫疾病等等.不同于基因突变，DNA甲基化修饰是一种可逆的修饰，这使得它成为疾病治疗时重要的潜在靶点[6-7].目前尽管有针对DNMTs的抑制剂如阿扎胞苷、地西他滨应用于临床上疾病的治疗，但药物特异性差，高剂量会诱发肿瘤转移等毒副作用限制了其使用.因而开发针对特定基因的靶向去甲基化策略和方法具有重要的科学意义……