王晓慧,王慧云,谭文娟,赵风兰,杜广营,孟庆国

(1.烟台大学新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心、分子药理和药物评价教育部重点实验室(烟台大学),山东 烟台 264005;2.济宁医学院药学院,山东 日照 276826)

某些含氮杂环化合物的结构与嘌呤、嘧啶等碱基的结构类似,具有较好的生物体内环境相容性,在新药研发方面有广泛的应用前景。苯并呋咱及其N-氧化物是有机化学中合成杂环的重要中间体,具有抗菌、抗寄生虫、舒张血管、抗肿瘤等广泛生物活性[1-2],其抗肿瘤机制可能与抑制肿瘤细胞核苷的磷酸化,限制核酸和蛋白质的合成,使DNA断裂有关[3]。且该类化合物是NO供体,在体内经巯基类化合物的作用可以缓慢释放氮氧化物,从而抑制肿瘤细胞生长和逆转肿瘤的耐药性[4-6]。

2011年,王洪波等[7]通过高通量筛选,发现4-硝基-7-(4-甲基哌嗪基)-苯并氧化呋咱(图1,XI-006)是一类能够抑制肿瘤细胞MDMX的表达,激活p53,保持肿瘤抑制基因活性的潜在抗肿瘤的代表化合物。本课题组前期研究发现,苯环上胺基和硝基的位置影响苯并(氧化)呋咱衍生物的体外抗肿瘤活性[8]。为进一步增强该类化合物抗肿瘤活性,获得结构新颖的化合物,以XI-006为先导化合物,设计、合成了10个4,5-二取代苯并(氧化)呋咱类新衍生物(图2)。并采用磺酰罗丹明B(SRB)比色法进行了体外抗肿瘤活性评价,发现化合物4a—4e对人非小细胞肺癌细胞NCI H460、乳腺癌细胞MCF-7及结肠癌细胞HCT-116具有较强的抑制作用,对MCF-7的IC50值小于1.0 μmol/L,对HCT-116的IC50值小于5.0 μmol/L,优于先导化合物XI-006。……