张天宇 陈鑫 马竞

1.2.3鳃-耳-肾谱系疾病(BORSD) BORSD(OMIM 113 650)是一类由于胚胎发育时期基因突变导致鳃裂、耳及肾脏发育异常的单基因遗传病，发病率约1/40 000，30%～60%的BORSD患者伴有外中耳畸形[1]，呈常染色体显性遗传。具有高度的临床表型和基因型异质性，合并泌尿系统异常者称为鳃-耳-肾综合征(branchio-oto-renal syndrome，BORS)，无泌尿系统异常则为鳃-耳综合征(branchio-oto syndrome，BOS)。EYA转录共激活因子磷酸酶1(EYA transcriptional coactivator and phosphatase 1，EYA1)、SIX同源框1(SIX homeobox 1，SIX1)和5(SIX homeobox 5，SIX5)基因目前被认为是BORSD的致病基因。根据遗传学病因，OMIM将BORS分为2型：由EYA1突变导致的BORS1[OMIM # 113650]，由SIX5突变导致的BORS2[OMIM # 610896]；将BOS分为3型：由EYA1突变引起的BOS1[OMIM # 602588]，遗传学病因未知的BOS2[OMIM %120502]，及由SIX1突变导致的BOS3[OMIM # 608389]。

EYA1在耳、鳃弓、肾脏和眼睛发育中发挥重要作用，Eya1纯合及杂合突变小鼠表现出类似于BORSD的耳和肾脏发育异常[25]。研究发现EYA1突变后与转录因子的相互作用丧失导致蛋白质快速降解而致病[25]。93%的BORSD患者存在EYA1突变，包括无义、错义、剪接和缺失突变(Krug,2011)。SIX1编码蛋白作为转录因子介导EYA1的核转移，影响细胞周期及凋亡途径，调控耳的发育。Ruf等(2004)首次在BORSD家系发现3种不同的SIX1突变，并证实突变影响EYA1与SIX1的相互作用。Six1突变小鼠模型证实其在一些器官发育中发挥关键作用，包括内耳、肌肉组织和肾脏(Bosman,2009)。与EYA1突变相比，BORSD患者中SIX1基因突变概率较低。SIX5编码的蛋白是一种具有同源结构域的转录因子，在器官发育的调控中起着重要作用。Hoskins等(2007)首次在BORSD患者中发现SIX5 4种不同的杂合错义突变,对这些突变的功能研究分析表明，SIX5突变不仅影响EYA1-SIX5结合能力，而且会通过SIX5或EYA1-SIX5复合物影响基因的转录激活。目前认为，SIX5突变与SIX1突变的致病机制类似,虽然SIX5已被认为是BORSD的致病基因之一，但在临床患者中较少发现；……