辛丽娟，宁建峰，王新婷，吴嘉鸣，彭 一，鲍喜静（.张家口市第一医院内分泌二科，河北 张家口 075000；.张家口市第一医院检验科，河北 张家口 075000；.张家口市第一医院内分泌代谢病门诊，河北 张家口 075000；.张家口市第一医院内分泌一科，河北 张家口 075000）

糖尿病是一种代谢性疾病，其中以2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）最为多见，发病人群以40岁以上为主，临床主要表现为高血糖，伴有肥胖、高血压、血脂异常等，严重威胁生命健康[1]。T2DM是由胰岛素分泌失衡或胰岛β细胞功能受损所致，有效控制血糖水平是治疗关键。临床用于治疗T2DM的药物主要包括胰岛素类、双胍类、磺酰脲类等传统药物和以胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂类为代表的新型药物[2]。临床研究表明，单一的传统药物治疗T2DM往往效果欠佳，贝那鲁肽作为我国首个治疗糖尿病的GLP-1受体激动剂类原创药物，可以发挥速效胰岛素的作用，其临床应用价值得到越来越多专家学者的认可[3]。在上述研究背景下，本研究利用注射贝那鲁肽和胰岛素或口服降糖药联合应用来控制T2DM患者血糖浓度，通过与单一注射胰岛素比较，来评价联合应用的实际效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性研究的方法，选取2019年 3月- 12月在本院接受治疗的T2DM患者48 例，随机平均分为3组：治疗1组（口服二甲双胍联合贝那鲁肽）、治疗2组（注射胰岛素联合贝那鲁肽）、对照组（单纯注射胰岛素）。

纳入标准：符合2017版《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准[4]，入选患者年龄为20 ～ 65岁，BMI≥28.0 kg·m-2（体型偏胖，患糖尿病风险为正常人2倍），糖化血红蛋白在7% ～ 9%，且经院医学伦理委员会批准并自愿签署知情同意书（LW2021007）。排除标准：合并肾功能不全、各种传染病、癌症、严重高血压、风湿性疾病或甲状腺疾病等患者；合并糖尿病急性并发症、糖尿病酮症酸中毒患者。

1.2 治疗方法

对照组给予常规胰岛素治疗：0.2 ～ 0.3 IU·kg-1·d-1饭前15 min皮下注射胰岛素（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，规格：10 mL∶400单位），tid。治疗1组：餐前5 min皮下注射贝那鲁肽[上海仁会生物制药股份有限公司，规格：2.1 mL∶4.2 mg（42 000 U）]0.1 mg，tid；同时早、晚餐后分别口服二甲双胍0.5 g。治疗2组：皮下注射贝那鲁肽（同治疗1组），同时注射胰岛素（同对照组）。

1.3 临床效果评价

治疗1个月后，比较3组患者的糖化血红蛋白（HbAlc）、静脉血浆空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2h PBG）、体质指数（BMI）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。记录治疗期间出现的不良反应，包括低血糖、头痛、食欲下降、恶心呕吐、呼吸道感染。采用美国医学局开发的SF-36量表[5]（健康调查简表）对患者治疗前后的生活质量进行评估。

1.4 炎症因子检测

采用ELISA法检测采集血浆样本中的炎症因子，包括单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素8（IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-α）。ELISA试剂盒购自深圳欣博盛生物科技有限公司，BIO-RAD酶标仪型号为Model 680。

1.5 统计学分析

利用SPSS 16.0对各组数据进行比较，计量资料符合正态分布时用均数±标准差表示，比较用t检验；计量资料非正态分布时，比较中位数及四分位数间距，P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料比较

所有患者一般资料比较包括患者年龄、性别、病程、BMI、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、HbAlc和基线用药情况，差异无统计学意义（P＞ 0.05），详见表1。

表1 患者一般资料比较. n = 16Tab 1 Comparison of general information of patients. n = 16

2.2 治疗效果

各组在治疗前后各项指标均有明显改善（P＜0.05）；治疗1组与治疗2组之间在治疗后差异不显著（P＞ 0.05）；治疗1组与对照组、治疗2组与对照组相比，各项指标均得到明显改善，差异显著（P＜ 0.05）。详见表2。

表2 各组患者治疗前后指标比较. n = 16Tab 2 Indexes comparison of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.3 炎症因子

如表3所示，各组患者的炎症因子水平（MCP-1、CRP、IL-8、TNF-α）在治疗后均明显降低，组内差异有统计学意义（P＜ 0.05）；治疗后，治疗1组和治疗2组的炎症因子水平较对照组均改善明显（P＜ 0.05），但治疗1组与治疗2组之间差异不显著（P＞ 0.05）。

表3 各组患者治疗前后炎症因子水平比较. n = 16Tab 3 Comparison of inflammatory factor of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.4 生活质量评估

如表4所示，各组患者的生活质量在治疗后均得到明显提高，组内差异有统计学意义（P＜ 0.05）；治疗后，治疗1组和治疗2组的生活质量水平较对照组均明显改善（P＜ 0.05），但治疗1组与治疗2组之间差异不显著（P＞ 0.05）。

表4 各组患者治疗前后生活质量比较. n = 16Tab 4 Comparison of life quality of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.5 三组治疗过程中不良反应比较

治疗过程中，对照组仅发生低血糖1例。治疗1组发生低血糖1例，食欲下降1例。治疗2组仅发生恶心呕吐1例。三组不良反应的发生率均较低，且无明显差异（χ2= 0.55，P＞ 0.05）。

3 讨论

贝那鲁肽是我国第一个自主研发的用于T2DM治疗的基因工程药物，其氨基酸序列的活性成分与人体GLP-1相同。贝那鲁肽可促进胰岛素合成和分泌，控制胰高血糖素释放；同时能够通过减缓胃排空速度，降低摄食冲动，是临床常用的降糖药[6]。自2017年以来的相关研究表明，贝那鲁肽可以下调TNF-α等多种因子水平，保护肾脏功能，减少T2DM肾病等并发症的发生[7]。

本研究结果显示，治疗后，治疗1组和治疗2组的HbAlc、FPG、2h PBG、BMI、TC、TG和LDL-C均明显低于对照组，生活质量评估明显优于对照组，而治疗1组与治疗2组之间差异不显著，表明贝那鲁肽联合口服降糖药或注射胰岛素均能有效改善患者临床指标，降低炎症反应，效果优于单一使用胰岛素。探究其机制，一方面贝那鲁肽属于GLP-1受体激动剂类药物，具有双重降糖作用，可降低血糖水平，调节患者营养物质代谢，控制患者体重；同时减少血糖去路，从而降低患者血脂水平[8]。相关研究报道，贝那鲁肽在接种人体后，血浆中的药物浓度可以迅速达到峰值（20 min内达到约642 ng·L-1），半衰期11 min，并且可在体内完全清除（无药物蓄积），不会通过血脑屏障，主要分布在血浆和排泄系统，因此具有降解速度快、疗效好、安全性高的特点[9]。另一方面，研究[10]表明，糖尿病导致的患者体内高糖环境可引起弥漫性血管炎症反应，而其广泛的血管炎症反应也可能破坏胰岛素调控机体血糖水平的功能，从而进一步加重T2DM患者病情。MCP-1是单核细胞趋化因子，表达上调会介导单核巨噬细胞在局部的募集和浸润，导致慢性炎性反应，多见于T2DM的并发症[11]。CRP表达上调会引起血管内皮细胞损伤、血管壁增厚及弹性下降，严重时引起T2DM血管并发症[12]。TNF-α是单核细胞、巨噬细胞和T细胞的产物，是全身炎症反应的重要指标，可以反映T2DM病程[13]。IL-8也是典型的促炎介质，可以维持炎症状态[14]。贝那鲁肽可通过对葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌作用，促进胰岛素体内合成作用，促进β细胞的分化生成，抑制胰高血糖素的释放作用，同时提高对胰岛素受体敏感性，可改善T2DM患者体内高糖环境，破坏条件致病菌等病原微生物的滋生环境，从而降低机体炎症应激反应，下调各炎症因子水平[15]。此外，治疗1组与治疗2组的差异均不显著，提示贝那鲁肽联合口服降糖药或注射胰岛素的控糖效果均较佳，且无明显差异，这表明贝那鲁肽联合用药的适用范围较广。另外，本研究治疗1组与对照组的实验结果的差异可能是由于使用贝那鲁肽所致，但也可能是由于使用胰岛素和口服二甲双胍不同引起的差异，具体相关机制还有待进一步研究。

综上所述，贝那鲁肽联合常规治疗药物可以有效降低T2DM患者血糖浓度，降低患者药品不良反应的发生风险，改善各项临床指标，降低炎症因子水平，提高患者生活质量，效果优于单一使用胰岛素，具有一定的临床用药参考价值。