程 超, 吴萍萍, 申屠宝卿

(1. 化学工程联合国家重点实验室(浙江大学), 浙江大学 化学工程与生物工程学院, 浙江 杭州 310027;2. 浙江众成包装材料股份有限公司, 浙江 嘉善 314100;3. 浙江众立合成材料科技股份有限公司, 浙江 平湖 314200)

1 前 言

PIM447 又称LGH447，是莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶(Provirus integrationin maloney murine leukemia virus，PIM)抑制剂[1-2]。PIM 激酶可通过多种机制影响肿瘤细胞的存活与增殖[3-5]。PIM447是诺华通过先导化合物修饰制备得到[1]，PIM447 不仅体外可抑制mTORC1 产生细胞毒性[6]，在体内也具有调节靶标(pS6RP)作用。当前PIM447 处于治疗多发性骨髓瘤的临床试验阶段[7]。Burger 等[1,9-13]对合成PIM447 的报道多集中于构建手性环部分，而对另一重要中间体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成描述相对简单。6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成方法主要有2 种：1)以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶为起始物料，先与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki 反应，再经KMnO4氧化得到目标产物[9]；2)以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶为起始物料，依次经KMnO4氧化、酯化、Suzuki 偶联、水解反应制备得到目标产物[12]。2 种合成方法均使用强氧化剂KMnO4，具有一定的危险性，且后处理比较繁冗，更为关键的是郑宝富等[8]报道的氧化收率均不到20%。同时，路线较短的方法1)中Suzuki 偶联反应需在高温微波下进行。此外，原料2-溴-3-氟-6-甲基吡啶在市场上无法大量购得。2 种方法存在的不足之处严重制约工业化制备6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，进而影响PIM447 的量产。

为了研究6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸可放大的合成工艺，本文通过改变起始物料，经过优化反应条件，开发了收率高、操作简便、成本低的工艺。以价格低廉的5-氟吡啶-2-甲酸为原料，依次经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki 偶联、水解反应得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸。……