许日新，邓雅丽，林俊芳，梁丽娟

（莆田市第一医院感染性疾病科，福建莆田351100）

非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是消化内科常见病，可诱发肝纤维化和肝硬化，且有癌变风险，近年来随着居民生活方式与饮食结构改变，NAFLD发病率呈上升趋势[1-2]。药物是临床治疗NAFLD的主要手段，复方甘草酸苷片可改善肝功能异常，通过抗炎、抗氧化、抑制肝细胞损伤等机制发挥保肝作用，可用于NAFLD的治疗[3]。研究发现，肠道微生物群生态失调与NAFLD密切相关，黏膜免疫功能受损及炎症反应在NAFLD发生、发展中的作用越来越受临床重视，肠道菌群调节已成为NAFLD的重要治疗靶点[4-5]。微生态制剂是一种能够促进正常微生物繁殖生长，抑制致病菌繁殖生长的制剂，可快速构建肠道微生态平衡，调节肠道功能[6]。本研究分析微生态制剂辅助复方甘草酸苷片在NAFLD治疗中的应用价值，以期为NAFLD患者寻求一种安全、有效的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月-2020年3月莆田市第一医院感染性疾病科收治的168例NAFLD患者，其中男性103例，女性65例，年龄27～65岁，平均（43.74±7.68）岁；病程1～6年，平均病程（3.21±1.01）年。合并症：糖尿病45例，高脂血症84例，高血压63例，冠心病48例。按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组84例。2组性别、年龄、病程、合并症等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），本研究经莆田市第一医院伦理委员会审核批准，见表1。

1.2 纳入与排除标准[7]纳入标准：（1）符合《非酒精性脂肪性肝病诊断标准》中NAFLD诊断标准；（2）未合并严重心脑血管病变；（3）认知与沟通正常，无视听障碍；（4）近4周内无微生态制剂或保肝药物使用史；（5）自愿签署研究知情同意书。排除标准：（1）患有酒精性肝炎、药物性肝炎或病毒性肝炎；（2）合并恶性肿瘤疾病；（3）合并甲状腺功能亢进或减退等内分泌系统疾病；（4）合并自身免疫性疾病；（5）妊娠期或哺乳期女性；（6）不配合研究者。

表1 2组患者一般资料比较（±s）

表1 2组患者一般资料比较（±s）

组别观察组对照组t、χ2值P值n 84 84男/女51/33 52/32 0.025 0.874年龄/岁44.28±7.56 43.19±8.02 0.906 0.366病程/年3.17±1.02 3.24±0.98 0.454 0.651合并症[n（%）]糖尿病24（28.57）21（25.00）0.273 0.601高脂血症43（51.19）41（48.81）0.095 0.758高血压30（35.71）33（39.29）0.229 0.633冠心病26（30.95）22（26.19）0.467 0.495

1.3 治疗方法 2组患者均给予调脂、降糖常规治疗，纠正不良生活习惯，制定合理的能量摄入方案，调整饮食结构，进行中等量有氧运动。在上述基础上对照组患者给予复方甘草酸苷片（乐普药业股份有限公司国药准字H20073723）治疗：2片/次，每片含甘草酸苷25 mg、蛋氨酸25 mg、甘氨酸25 mg，饭后口服，3次/d。观察组患者给予微生态制剂+复方甘草酸苷片治疗：采用双歧杆菌三联活菌胶囊（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10970104），420 mg/次，口服，3次/d，复方甘草酸苷片用法用量同对照组。2组患者连续治疗8周。

1.4观察指标（1）脂肪肝指数（FLI）：对比2组患者治疗前后FLI变化，计算公式为FLI=[e0.953×ln（TG）+0.139×BMI+0.718×ln（GCT）+0.053×WC-15.745]/[1+e0.953×ln（TG）+0.139×BMI+0.718×ln（GCT）+0.053×WC-15.745]×100，其中e为自然对数底数，ln代表取自然对数，BMI为体质量指数，WC为腰围，TG为三酰甘油，GCT为γ-谷氨酰转肽酶。（2）肝功能：抽取患者空腹状态下外周静脉血3 mL，离心分离血清送检，采用美国贝克曼库尔特AU5800型全自动生化分析仪检测天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）水平。（3）免疫炎症介质：抽取患者空腹状态下外周静脉血3 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。（4）安全性：治疗期间监测患者血常规、尿常规、心电图，记录不良反应发生情况以及处理方案、缓解时间，客观评价治疗安全性。

1.5 疗效评定标准 症状、体征基本消失，肝功能恢复正常为显效；症状、体征明显减轻，或大部分消失，肝功能指标改善50%以上，且低于2倍正常值上限为有效；症状、体征未缓解，肝功能无变化，或病情呈恶化趋势为无效；总有效率=显效率+有效率[8]。

1.6 统计学处理 采用SPSS22.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 与对照组（84.52%）比较，观察组临床总有效率（94.05%）升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组临床总有效率比较[n（%）]

2.2 2组患者治疗前后FLI比较 与本组治疗前比较，治疗后4、8周后FLI均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比较，观察组患者治疗4、8周后FLI均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组患者治疗前后FLI比较（±s）

表3 2组患者治疗前后FLI比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组χ2值P值n 84 84治疗前46.87±4.63 48.02±5.05 1.538 0.126治疗4周后38.62±4.21*#41.33±5.02*3.791 0.000治疗8周后32.24±3.52*#36.78±4.04*7.765 0.000

2.3 2组患者治疗前后肝功能指标比较 与本组治疗前比较，2组患者治疗8周后血清ALT、AST、γ-GT水平均降低，差异有统计学意义（P＞0.05）。与对照组治疗比较，观察组治疗8周后血清ALT、AST、γ-GT水平均降低，差异有统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 2组患者治疗前后肝功能指标比较（±s，U/L）

表4 2组患者治疗前后肝功能指标比较（±s，U/L）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值n 84 84 AST治疗前82.34±12.56 81.65±11.48 0.372 0.711治疗8周后35.62±6.41*#39.46±7.82*3.481 0.001 ALT治疗前79.53±10.36 78.46±9.58 0.695 0.488治疗8周后38.49±8.42*#43.67±9.03*3.845 0.000 γ-GT治疗前86.59±15.24 88.06±14.82 0.634 0.527治疗8周后56.37±10.17*#64.73±12.34*4.792 0.000

2.4 2组患者治疗前后血清免疫炎症介质水平比较与本组治疗前比较，2组患者治疗8周后血清IL-6、TNF-α水平均降低，IL-10水平升高，差异有统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，观察组患者治疗8周后血清IL-6、TNF-α水平均降低，IL-10水平升高，差异有统计学意义（P＞0.05），见表5。

2.5 2组患者治疗前后安全性比较 治疗期间2组患者血常规、尿常规、心电图检查未见异常，未见消化系统、神经系统等不良反应，2组安全性均有保障，未对治疗产生影响。

表5 2组患者治疗前后血清免疫炎症介质水平比较（±s，pg/mL）

表5 2组患者治疗前后血清免疫炎症介质水平比较（±s，pg/mL）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值n 84 84 IL-6治疗前163.58±16.84 165.25±17.03 0.639 0.524治疗8周后81.02±10.33*#92.26±13.25*6.132 0.000 IL-10治疗前3.95±0.82 4.01±0.78 0.486 0.628治疗8周后8.65±1.52*#7.15±1.13*7.259 0.000 TNF-α治疗前10.84±2.02 11.05±1.94 0.687 0.493治疗8周后6.03±1.21*#7.84±1.63*8.172 0.000

3 讨论

NAFLD是临床常见肝病，与糖尿病、肥胖、高血压及血脂异常密切相关，调查显示，随工业化、城市化发展及饮食结构、生活方式改变，近年NAFLD发病率有明显升高趋势，在全世界内广泛流行，且在我国已取代乙型肝炎成为第一大慢性肝病，严重威胁国民身心健康[9-10]。目前，临床尚无特效药治疗NAFLD，治疗策略主要以延缓病情进展，预防肝纤维化与肝硬化，改善患者生存质量为主[11]。甘草酸制剂是现阶段肝病领域用于抗炎保肝治疗的一线药物，且随研究深入，医学界对甘草酸制剂在NAFLD、药物性肝损伤等各类肝病中的临床应用已积累较多循证医学证据[12]。复方甘草酸苷片适应证为各类肝病，本品为甘草酸苷、蛋氨酸、甘氨酸复方制剂，具有包括抗过敏、阻碍花生四烯酸代谢酶在内的抗炎症作用，以及免疫调节、抑制实验性肝细胞损伤、抑制病毒增殖及病毒灭活等多重作用，进而发挥多机制保肝作用，促进疾病改善。张建集[13]研究显示，采用复方甘草酸苷片治疗脂肪肝，可有效控制肝纤维化，且有利于改善T淋巴细胞亚群水平，调节细胞因子水平，进而提高患者肝功能。复方甘草酸苷片治疗NAFLD虽可取得一定成效，但尚未取得最为理想的疗效，仍有部分患者获益不佳，进而影响预后及生存质量改善。目前，临床已认识到肠道菌群与慢性肝病密切相关，正常情况下，肠道菌群处于动态平衡状态，维持着肠道正常功能，但肠道生态在失衡状态下，可通过对宿主能量代谢、免疫系统及炎症反应的影响，决定NAFLD等代谢综合征的发生、进展[14-15]。随之，微生态制剂经肠道菌群调节机制为NAFLD的治疗开辟了新的方向，逐渐引起临床关注。本研究试在复方甘草酸苷片基础上联合微生态制剂（双歧杆菌三联活菌胶囊）治疗NAFLD，结果显示，经治疗观察组临床疗效、FLI、肝功能指标均优于对照组（P＜0.05），且2组均未发生不良反应，提示上述联合用药方案治疗NAFLD安全、有效，有利于降低肝脏脂肪含量，改善患者肝功能，有望成为NAFLD新的治疗方案。双歧杆菌三联活菌胶囊是临床应用较为广泛的一种微生态制剂，本品可直接补充有益菌群，抑制有害菌群繁殖、生长，同时可在肠道黏膜表面形成保护屏障，维持肠道正常生理功能，进一步阻止有害菌群侵袭，减少内毒素产生对肝脏的刺激[16]。此外，研究表明，肠道细菌过度生长可影响脂质代谢，导致肝脏脂肪沉积加重，双歧杆菌三联活菌等微生态制剂通过维持肠道菌群平衡，促进脂质代谢，进而减少脂肪沉积，有利于缓解脂肪肝病情[17]。

本研究结果还显示，治疗后观察组血清IL-6、IL-10、TNF-α水平优于对照组（P＜0.05），提示微生态制剂辅助复方甘草酸苷片对NAFLD患者血清免疫炎症介质表达具有显著调节作用。近年，随临床对肠道菌群与NAFLD关系的研究进展，肠黏膜免疫功能受损及炎症反应在NAFLD发生、进展中参与作用越来越受临床重视[18]。研究显示，肠道菌群失调可导致肠道屏障完整性被破坏，致使免疫功能受损，并诱发肠道炎症，随后肠道细菌及免疫炎症介质易位可造成肝脏损伤，成为NAFLD重要发病机制之一[19-20]。微生态制剂通过调节肠道菌群动态平衡、维持肠道屏障完整性，可有效抑制细菌易位及对肝脏的侵袭，并可诱导抗菌肽产生，减轻炎症反应，增强机体免疫功能，调节血清IL-6、IL-10、TNF-α等免疫炎症介质表达，进而促使疾病康复[21]。因此，微生态制剂辅助复方甘草酸苷片治疗NAFLD可通过多作用机制发挥协同保肝作用。综上，微生态制剂辅助复方甘草酸苷片治疗NAFLD安全、有效，可有效缓解脂肪肝症状，改善患者肝功能，调节血清炎症免疫介质表达。