丁樱，李雪军，张霞，韩姗姗，徐闪闪，代彦林，孙昭恒，郑海斌，孙利辉

1.河南中医药大学，河南 郑州450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州450000

过敏性紫癜（henoch-schtinlein purpura，HSP）具有反复发作的特点，长期反复发作、迁延不愈易引起肾脏损伤。HSP发病机制尚不完全明确，细胞因子表达失常、免疫球蛋白沉积、补体异常激活等均参与了HSP的发病［1-3］。近年来，免疫系统异常及免疫炎症反应失调学说越来越受到诸多学者的重视，被认为是诱发HSP的主要潜在机制［4］。通过调节免疫系统，促使机体恢复正常的免疫状态是治疗HSP的关键靶点。然目前对于反复发作性HSP，尚无明确统一的治疗方案。雷公藤作为传统的中药材，具有祛风除湿止痒、通络活血止痛的功效。现代药理研究证实雷公藤制剂，包括雷公藤多苷片（tripterygium glycoside tablets，GTW）、昆仙胶囊等，可通过调整炎症因子、信号通路，发挥免疫抑制等药理作用［5］，治疗反复性HSP取得了显著疗效。然由于GTW 说明书“儿童禁用”标签，昆仙胶囊价格昂贵等，其临床使用受到一定限制，故寻找效优价廉的雷公藤制剂是临床迫切需要解决的问题。笔者结合临床经验，首次将雷公藤颗粒用于治疗儿童反复性HSP，从初次使用至今已有1年余，本文通过回顾性分析，旨在探讨雷公藤颗粒对儿童反复性HSP皮疹的影响，初步摸索其治疗皮疹的最佳用药剂量，并对其不良反应进行报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2019年4月至2020年10月河南中医药大学第一附属医院儿科医院肾脏病区及门诊反复性HSP患儿175例。根据治疗方案不同，分为雷公藤颗粒组119例，其中低剂量组（0.3 g·kg-1）30例：男19例，女11例；年龄4～16（9.87±3.55）岁；体质量16～71（39.75±16.03）kg；病程15～365（81.80±98.61）d；治疗前中医证候量化评分15～29（20.41±3.87）分。中剂量组（0.5 g·kg-1）54例：男29例，女25例；年龄4～16（8.07±3.03）岁；体质量16～70（31.00±13.61）kg；病程14～365（80.98±114.70）d；治疗前中医证候量化评分14～27（19.92±3.35）分。高剂量组（0.7 g·kg-1）35例：男21例，女14例；年龄4～16（8.26±3.70）岁；体质量14～60（32.16±14.94）kg；病程18～365（60.31±95.47）d，治疗前中医证候量化评分15～28（22.56±4.01）分。中医组27例：男12例，女15例；年龄4～16（8.70±3.50）岁；体质量14～70（14.28±29.64）kg；病程14～365（59.19±89.29）d；中医证候量化评分12～24（14.70±2.89）分。西医组29例：男13例，女16例；年龄4～16（8.52±3.68）岁；体质量19～52（31.78±12.06）kg；病程14～330（48.69±91.92）d；治疗前中医证候量化评分15～28（19.46±3.18）分。各组患儿基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准及病例纳入标准（1）入选患儿诊断标准符合《诸福棠实用儿科学》［6］第8版：①发病前1～3周有上呼吸道感染史或服用某些食物、药物等病史；②发病急，以双下肢伸侧及臀部为主的皮肤紫癜，对称分布，形态大小不一；③血小板计数正常或升高，凝血时间正常。（2）反复发作性HSP的界定：①紫癜反复新出，2周内发作3次或3次以上；②经常规抗过敏治疗1个月或1个月以上，紫癜仍反复新出者。（3）中医辨证分型标准符合血热妄行证：典型皮肤紫癜伴身热烦渴、面红目赤，舌质红绛，苔黄燥，脉数有力。（4）年龄3～16岁。（5）2周≤病程≤1年。（6）病历资料完整。

1.3 病例排除标准（1）伴有其他顽固性变态反应性疾病，如顽固性湿疹或荨麻疹；（2）符合诊断标准，但伴有严重消化道症状或肾脏损伤表现者；（3）合并其他脏器损害或伴有原发性心血管、肝、肾及造血系统和精神、神经系统疾病等。

1.4 病情评估标准（中医症状量化评分标准） 参考《中药新药临床研究指导原则》［7］制定中医证候量化评分标准，对治疗前患者的病情进行评估，具体见表1、表2。

表1 主症评分标准

表2 次症评分标准

1.5 治疗方案雷公藤颗粒组、中医组均予以紫癜Ⅰ号方（中方）加减：生地黄15 g，牡丹皮12 g，紫草10 g，忍冬藤15 g，海风藤15 g，络石藤15 g，川芎10 g，水牛角粉30 g，地肤子10 g，当归10 g，连翘10 g，甘草6 g。体质量20～40 kg采用中方，20 kg以下者采用1／2中方剂量，40 kg以上则采用1.5倍中方剂量。雷公藤颗粒低、中、高3个剂量组则在此基础上分别联合0.3 g·kg-1、0.5 g·kg-1、0.7 g·kg-1的雷公藤颗粒（江阴天江药业有限公司，每袋0.5 g，相当于中药饮片10 g，产品批号：19066584）进行治疗，最大剂量不超过40 g。西医对照组则予常规抗过敏、抗凝血治疗。

1.6 观察指标疗效指标：记录各组患儿治疗后皮疹消退时间、皮疹新出次数、肾脏损伤情况；安全指标：治疗前后白细胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）；消化道症状（腹痛、恶心、呕吐、腹泻等）、全身反应（发热、寒战等）、生殖系统症状（青春期女性患儿月经情况）。

1.7 皮疹疗效判定标准参考《诸福棠实用儿科学》第8版，疗效标准拟定为：临床痊愈：皮疹全部消退持续无新出，尿检无异常；显效：皮疹消退≥70%，或皮疹全部消退，但治疗期间紫癜少量新出1～2次（＜30%治疗前皮疹）；有效：70% ＞皮疹消退≥30%，或皮疹全部消退，但治疗期间紫癜少量新出3～5次（50%治疗前皮疹＞新出皮疹≥30%治疗前皮疹）；无效：皮疹消退不足30%，或皮疹全部消退，但反复新出＞6次（≥50%治疗前皮疹），或伴有肾脏损害者。

有效率＝（痊愈+显效+有效）／n×100%

1.8 统计学方法结果采用SPSS25.0软件进行统计分析。计数资料以频数、百分比表示；计量资料选用均数±标准差（±s）表示；计数资料用χ2检验；计量资料符合正态分布及方差齐性时，两组比较选用两独立样本t检验，多组比较选用单因素方差分析，多组间两两比较选用LSD-t检验；计量资料不符合正态分布及方差齐性时，两组比较选用Mann-Whitney U秩和检验，多组比较选用Kruskal-Wallis H秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患儿皮疹疗效比较

2.1.1 不同治疗方案对各组患儿皮疹疗效比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验，对雷公藤颗粒3个剂量组进行组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），以中剂量组皮疹有效率最高；采用Mann-Whitney U秩和检验对中剂量组与各组进行两组间比较，中剂量组与低剂量组、中剂量组与中医组、中剂量组与西医组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。雷公藤颗粒3个剂量组、中医组、西医组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 各组患儿皮疹疗效比较 例（%）

2.1.2 用药后各组患儿皮疹消退时间、复发次数比较各组患儿用药4周后皮疹消退时间及新出次数比较，雷公藤颗粒中、高剂量组在皮疹消退时间、皮疹新出次数方面均低于中医组、西医组，以中剂量组更为明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。采用LSD-t检验进行两两对比，低剂量组与中医组在皮疹消退时间、皮疹新出次数方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.2 各组患儿不良反应比较各组患儿不良反应发生率分别为6.7%、5.6%、8.5%、3.7%，6.9%，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究女性患儿共81例，月经已初潮者18例（22.2%），发生月经延期者1例（高剂量组，雷公藤颗粒实际用量0.67 g·kg-1），占青春期月经已初潮女患儿的5.6%。见表5。

表4 各组患儿皮疹消退时间、复发次数比较 （±s）

表4 各组患儿皮疹消退时间、复发次数比较 （±s）

注：在皮疹消退时间上，低剂量组分别与中剂量组、西医组相比，*P＜0.05；中剂量组分别与高剂量组、中医组、西医组比较，△P＜0.05；高剂量组与西医组比较，▲P＜0.05；中医组与西医组比较，●P＜0.05。在皮疹新出次数上，低剂量组分别与中剂量组、高剂量组相比，a P＜0.05；中剂量组分别与中医组、西医组比较，b P＜0.05；高剂量组与中医组比较，c P＜0.05

分组 皮疹消退时间（t／d） 皮疹新出次数／次a 低剂量组5.17±1.79*2.17±1.83中剂量组3.50±1.40△0.98±1.18b高剂量组4.57±2.63▲1.17±1.99c中医组5.15±2.73●2.26±2.12西医组6.38±2.76 1.90±1.79 F值8.432 4.094 P值0.000 0.003

表5 各组患儿不良反应对比 例（%）

3 讨论

HSP是儿童时期最为常见的由免疫介导的过敏性疾病，具有反复发作、病程长、病情迁延不愈、易损伤肾脏的特点［8］。本病发病率呈逐年升高趋势，每年发病率约为（10～20）／10万，病程中30% ～50%的HSP患儿可发展为紫癜性肾炎［9-11］，严重威胁患儿健康。目前对于HSP患儿皮疹反复新出，尚无明确统一的治疗方案。

HSP患儿体内普遍存在细胞因子分泌异常、体液免疫系统功能失调、T淋巴细胞亚群分布紊乱等情况［12］，是HSP的重要发病机制，故调节机体紊乱的免疫状态、抑制炎症因子释放是HSP重要的治疗手段。目前研究中，对于皮疹反复发作、面积大、消退迟、常规抗过敏治疗2周仍不能缓解者，常常加用GTW、昆仙胶囊、吗替麦考酚酯等药物。杨英等［13］对100例HSP患儿采用低剂量、高剂量的GTW 进行疗效观察，发现皮疹消退时间以高剂量组最短，平均为2.791 08 d，低剂量组皮疹消退时间亦早于对照组，且在预防肾脏损伤方面，GTW 组均优于对照组。我院儿科肾脏病团队在国家“十一五”“十二五”科技支撑计划研究中也证实了清热止血方联合GTW 具有减少紫癜性肾炎患儿皮疹新出、降低蛋白尿的作用［14］。GTW 治疗反复性HSP疗效确切且无明显不良反应，然仍有部分家长担忧其带来的性腺损害作用，此外，说明书“儿童禁用”这一词眼，使该药在临床中的使用进一步受限。昆仙胶囊、吗替麦考酚酯治疗顽固性紫癜的疗效也得到了证实［7，15］，然其价格昂贵，不符合中国国情。故寻找可替代的疗效显著、无明显不良反应、价格低廉的新剂型是研究热点。

笔者根据临床经验，综合考虑患儿病情、疗效、家庭经济状况，首次将雷公藤颗粒用于治疗儿童反复性HSP，结合HSP热、虚、瘀的病机本质，联合应用紫癜Ⅰ号方，取得了显著疗效。本次研究中，中剂量组共54例，占雷公藤颗粒组总数的45.4%，且在皮疹疗效及皮疹消退时间方面，均优于低剂量组、高剂量组、中医组及西医组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；这提示雷公藤颗粒治疗儿童反复性HSP的最佳剂量可能为0.5 g·kg-1，率先开展儿科以体质量计算“大毒有大效”中药配方颗粒剂量的先例。

雷公藤具有祛风除湿通络、活血消肿止痛的功效，可影响机体多个系统，尤其是对免疫系统有着独特的抑制作用。现代药理研究表明，雷公藤的主要有效成分雷公藤甲素可通过影响机体的免疫器官（胸腺、脾脏、骨髓）和组织（淋巴结和黏膜免疫系统）、免疫细胞（T细胞、B细胞等）的活化及抗体生成、免疫因子（细胞因子、趋化因子、黏附分子等）及各种信号通路（NF-κB、EP2-PKA、JNK-MAPK等），发挥免疫抑制作用［16-17］，用于多种免疫性疾病的治疗，具有其他免疫抑制剂无法比拟的临床作用。雷公藤颗粒由卫矛科植物雷公藤去皮的根茎水提液浓缩而成，可通过发挥抗炎、免疫抑制等作用，减轻患儿皮疹症状。此外，HSP可归属于“络病”范畴［18］，如《灵枢·百病始生》云：“阳络伤则血外溢，血外溢则衄血。”雷公藤属于藤类植物，根据“凡藤蔓之属，皆可通经入络”的理论［19］，故雷公藤可用于治疗皮肤紫癜等“络脉性疾病”。

雷公藤临床应用范围极广，其不良反应也受到国内外学者的高度重视。雷公藤的不良反应涉及生殖系统、血液系统、心血管系统、消化系统、神经系统等多个系统，其毒性成分主要为雷公藤甲素、雷公藤红素［20］。本次研究中，3组雷公藤颗粒剂量的不良反应发生率分别为6.7%、5.6%、8.5%，与中医组、西医组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。需要说明的是，雷公藤高剂量组发生月经延期者1例，此女性患儿年龄为13岁，考虑与患儿刚步入青春期，卵巢功能发育尚不完全成熟有关，其他使用雷公藤颗粒的9例女性患儿月经期均正常，表明雷公藤颗粒对女性患儿生殖系统无明显毒性作用。然而由于此次研究中，月经初潮患儿较少（仅18例），且尚未对女性儿童进行生殖系统彩超检查，故雷公藤颗粒对生殖系统的毒性还需进一步研究证实。

此次研究，初步表明了雷公藤颗粒联合中药可明显减轻患儿皮疹症状，且无明显不良反应，雷公藤颗粒最佳有效剂量可能为0.5 g·kg-1，然由于本研究为单中心回顾性分析，纳入样本量较少，且大多数为笔者门诊患者，存在一定的局限性，尚需大样本、多中心、随机对照研究，深入探讨雷公藤颗粒治疗儿童反复发作性HSP的疗效及不良反应。