张春光，李培杰，陈永龙

（郑州瑞普生物工程有限公司，河南 郑州450007）

三氟甲苯丁二酮（C11H9F3O2），又称4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮，白色晶体，不溶于水，易溶于乙醇、甲醇、丙酮等有机溶剂。一种比较重要的医药中间体，主要用于抗关节炎药塞来昔布的合成。目前常见的合成方法仍然是以三氟乙酸乙酯为原料与对甲基苯乙酮经过缩合反应再经酸化制得三氟甲苯丁二酮。因此，本文主要从三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯及其他原料与对甲基苯乙酮在不同缩合剂作用下通过Claisen反应制备三氟甲苯丁二酮的合成方法，并对其反应机理进行分析，得出了不同反应方法的优缺点，提出了一些个人观点。

1 由三氟乙酸乙酯制三氟甲苯丁二酮

最早合成三氟甲苯丁二酮的Penning[1]在1994年以甲醇作为溶剂，氩气保护，对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25%甲醇钠-甲醇溶液的作用下，以投料比n(酮)∶n(酯)∶n(钠)=1∶1.18∶1.34投料通过Claisen缩合得到，采用盐酸中和，得到棕色油状物，收率为94%。且该还报道了三氟氯苯丁二酮的有关合成，其中采用甲基叔丁基醚作为溶剂，反应16 h，得到产物，收率85%。这两个反应均属于Claisen缩合反应。反应式如图1所示：

图1 Claisen缩合反应反应式

2000年梅之南[2]在Penning的基础上进行了改进：用甲苯代替甲醇为溶剂，用自制乙醇钠代替甲醇钠为缩合剂，在100℃反应4h。脱甲苯，然后加冰乙酸及冰的混合液来淬灭反应，乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂直接得到棕色固体，不需要再纯化，而且产度较高，收率高达94.3%。2001年王恩举[3]在Penning的基础上首先改变了加料顺序，混合甲醇钠溶液与对甲基苯乙酮时，将加料方式改为将对甲基苯乙酮滴加到甲醇钠溶液中，其反应状态由回流改为45℃密闭反应24h。……