刘子泉 ，崔欢欢 ，刘燕青 ，郭丽琼 ，孟祥艳 ，赵艳梅 ，柴慈婧，毕 珣，樊毫军

高原病（High Altitude Disease，HAD）是发生于高原低氧环境的一种特发性疾病。高原低压性缺氧是致病的主要因素，缺氧性病理生理改变是疾病发生和临床表现的基础，脱离低氧环境则病情一般均呈好转。高原病依据发病急缓分为急性、慢性两大类。急性高原病（Acute Mountain Sickness，AMS）又分为急性轻症高原病、高原肺水肿（High Altitude Pulmonary Edema，HAPE）和高原脑水肿。慢性高原病又分为高原衰退症、高原红细胞增多症、高原心脏病和慢性高山病[1-3]。

HAPE是一种在高原特殊环境下发生的急性重症高原病，多发生在初次进入高原（一般海拔>2 500m）或重返高原后不能适应低氧环境的人群，该病具有起病急、进展快、病死率高等特征，严重威胁着进入高原人群的健康和生命安全。为有效防止HAPE的发生，减轻HAPE对机体的损伤，提高治愈率，减少病亡率，现对HAPE的诊断和治疗进行综述。

1 发病原因

目前研究表明，引起HAPE的发病因素有很多种[4]，主要包括：

1.1 海拔高度高原移居者在快速攀升至3 000 m以上的任何地区均可能发病，发病率与海拔高度成正比。此外，从海拔较低的高原地区进入海拔更高的高原地区的人群也会有罹患HAPE的风险[5]。

1.2 种族差异世代居住在高原的夏尔巴人和藏族人比高原移居者的发病率低；印度人HAPE的发病率显著低于中国 人，提示人种的差异会导致发病率不同。

1.3 进入高原的方式无论是初入还是重返高原地区，急进高原均易发生HAPE[6]。急进高原是指由低海拔地区快速进入到海拔2 500 m以上的高原地区。

1.4 劳动强度虽然进入高原后无论是否工作或者担任何种工作均可能发生HAPE，但一般来说，进入高原后的劳动强度越大，HAPE的发病率越高。

1.5 季节和气候变化任何季节进入高原，均可发生HAPE，但冬季和春季进入高原，HAPE发病率较高。

1.6 个体和家族易感性研究表明，HAPE具有个体和家族易感性，也有研究证实HAPE具有先天性易感性。

1.7 呼吸道感染研究表明，呼吸道感染是HAPE发病的重要诱因。文献报道在HAPE患者中患有上呼吸道感染的数量占所有发病者的45.34%，患有下呼吸道感染的数量占所有发病者的22%[7]。

综上所述，引起HAPE发病的主要原因是环境缺氧和进入高原者的身体功能状态。

2 病理变化

肉眼观察，双肺高度充血水肿，体积增大，重量增加，颜色暗红。镜下观察，可见广泛的呈片块状分布的肺泡水肿，偶见透明膜形成（这是肺泡水肿液中的纤维蛋白沉积所致）。病变早期，水肿液积聚于血管周围间隙，致肺泡隔增宽，形成肺间质水肿；随着病变发展，当肺泡隔内的压力超过肺泡压时，水肿液则进入肺泡，形成肺泡水肿。微动脉和毛细血管显著扩张充血，偶见出血[8]。

电镜下观察，肺泡腔内可见电子密度低的无定形水肿液。毛细血管内皮细胞质内线粒体肿胀、电子密度降低，吞饮小泡增多，出现空化。部分区域表面微绒毛指状突起，突入管腔。内皮细胞连接间隙变宽，毛细血管基底膜不同程度增厚，肺泡隔毛细血管丰富。Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮细胞肿胀，尤其Ⅰ型肺泡上皮细胞胞质内线粒体肿胀明显，表面微绒毛脱落。Ⅱ 型肺泡上皮细胞核周间隙扩大，胞质内板层体增多，可见排空现象，细胞连接间隙明显增宽，气血屏障结构变薄[9]。

3 诊断标准

3.1 HAPE的早期诊断标准（1）近期进入高原（一般在海拔3 000 m以上），静息状态下出现心慌、胸闷、呼吸困难、咳嗽、有或无少量白色或粉红色泡沫状痰。 （2）局部或一侧、双侧呼吸音粗糙，有或无局部湿啰音，中央型紫绀、心动过速（>100次/min）、呼吸频率增快（>24次/min）。（3）早期常规X线检查，可表现为肺内透光度降低、肺纹理增多或模糊、肺内呈磨玻璃样改变或小片状影。CT扫描主要表现为肺纹理增粗增多、磨玻璃样改变、小结节样影、散在或孤立终末支气管肺泡水肿、纤细网纹状影。（4）血常规检查，可见白细胞总数及中性粒细胞比率升高[10]。（5）动脉血气检查，可表现为持续性的低氧血症，并伴轻度呼吸性碱中毒。（6）心电图检查，可表现为窦性心动过速、顺钟向转位、P波高尖等。（7）超声心动图检查，可表现为早期显著的持续性肺动脉高压。（8）经卧床休息、吸氧、降低肺动脉压及利尿等治疗，症状迅速好转。

3.2 现场诊断标准

3.2.1 发病近期抵达高原（一般在海拔3 000 m以上）。

3.2.2 症状静息时呼吸困难、胸闷压塞感、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫状痰、无力或活动能力降低。

3.2.3 体征一侧或双侧肺野出现湿性啰音或喘鸣音、中央性紫绀、呼吸过速、心动过速。

症状、体征至少各具两项方可作诊断。

3.3 临床诊断标准（1）近期抵达高原（一般在海拔3 000 m 以上），出现静息时呼吸困难、咳嗽、咳白色、粉红色或血性泡沫状痰。（2）发绀明显，血氧饱和度明显降低，且吸氧后发绀和血氧饱和度无显著改善。（3）肺部听诊单侧或双侧有湿性啰音。（4）胸部X线是诊断的主要依据，可见以肺门为中心向单侧或两侧肺野呈点片状或云絮状浸润阴影，常呈弥漫性、不规则性分布，亦可融合成大片状阴影。心影多正常，但亦可见肺动脉高压及右心增大征象。（5）胸部CT扫描可见：肺纹理增粗，毛玻璃样改变、单肺或双肺点片状影。（6）经临床及心电图等检查排除心肌梗死、心力衰竭等其它心肺疾患，并排除肺炎。（7）经卧床休息、吸氧等治疗或低海拔转运，症状迅速好转，X线征象可于短期内消失。

4 鉴别诊断

4.1 心源性肺水肿HAPE和心源性肺水肿的发病症状、临床体征等方面存在很多相似之处，应及时、准确地进行鉴别诊断，并进行针对性治疗[11]。

4.2 肺炎或肺部感染一般肺炎常有高烧，中毒症状明显，白细胞数增高，有黄色或铁锈色痰；而高原肺水肿，发绀明显，体温不高或低热，白细胞增高不显著，有典型白色或粉红色泡沫痰，X线典型肺部阴影等。

5 治 疗

5.1 一般治疗

5.1.1 低转HAPE最直接的治疗方法是迅速脱离低氧环境，转入低海拔地区，转移过程中尽量减少自主运动（例如不带旅行包或者乘坐机动车），避免因劳累加重病情。

5.1.2 氧疗氧疗是缓解高原反应最传统、便捷、普遍的治疗手段。对于意识清醒且暂时无法低转的中重度HAPE患者，可补充氧气（如鼻导管吸氧、面罩吸氧）、使用便携式高压舱或给予持续气道正压通气以使患者氧饱和度达到90%以上。吸氧是低转的有效代替方法，可有效缓解HAPE症状。持续低流量吸氧（2 L/min）通常足以缓解轻度HAPE。有条件时，对中度以上患者可采用高压氧治疗。

5.1.3 半卧体位当患者发生HAPE时，应立刻让患者采取半卧位的休息方式，双腿下垂，必要时轮流结扎四肢，以减少静脉回流，缓解肺水肿的症状[12]。

5.1.4 注意保暖高海拔环境较为寒冷，会促使肺血管收缩，增加肺动脉压力，加重肺水肿症状。所有疑似HAPE症状者，应注意保暖，尽量避免劳累。

5.2 药物治疗当不能立即低转或补充氧气时，可使用药物治疗。然而目前，药物治疗缺乏大规模随机对照研究的循证医学证据。

5.2.1 西药治疗（1）地塞米松：地塞米松通过降低血管通透性、抑制炎症通路、促进抗氧化剂/氧化剂平衡、阻断交感神经和改善动脉氧合而发挥作用。地塞米松可增强呼吸肌反应，改善氧合，间接降低肺动脉压，帮助人体适应高海拔。可给予小剂量地塞米松(1.5 mg/次，每12 h 1次)。严重肺水肿病例口服地塞米松（4 mg，每6 h 1次），或联用地塞米松（4 mg，每12 h 1次）和乙酰唑胺（500 mg，午后顿服）。地塞米松的作用与海拔高度和剂量有关[13]。（2）硝苯地平：硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，可与Ca2+竞争Ca2+载体系统，阻止Ca2+内流。选择性阻断钙通道，可抑制跨膜Ca2+内流，并干扰Ca2+的利用，使平滑肌兴奋收缩脱偶联，对肺血管和支气管平滑肌有直接的松弛作用。根据临床经验，对于HAPE的急性期治疗，应立即给予10 mg硝苯地平，每8 h给予20 mg，同时补充氧气和降低海拔高度。（3）氨茶碱：氨茶碱是治疗HAPE的有效药物，具有降低肺动脉压、强心利尿、扩张支气管平滑肌的作用。首次用量为5～6 mg/kg稀释于25～50%葡萄糖40 ml，缓慢静脉注射。根据病情，4～6 h可重复。（4）他达拉非：磷酸二酯酶抑制剂，西地那非和他达拉非已显示出预防HAPE的希望。这些药物阻断缺氧肺血管收缩，从而预防与HAPE相关的肺动脉高压。他达拉非因其半衰期较长而比西地那非更常被使用。值得注意的是，这两种药物都能引起头痛。由于作用机制重叠，他达拉非不应与硝苯地平一起使用，这可能导致有害的低血压。（5）利尿剂：呋塞米，每次20 mg，静推，每天2次，每次间隔8 h以上，病情严重者，每天3次。利尿时，注意补钾。

5.2.2 中药治疗众所周知，中医作为一种主要的治疗手段在中国已经有几千年的历史。与西医不同，中药的毒副作用较低，多成分、多途径、多靶点以及协同作用明显。（1）红景天：红景天是亚洲国家的一种传统药物，生长在寒冷、缺氧和高紫外线的环境中，具有抗感染、抗氧化、抗辐射、抗缺氧和清除活性氧等功能，能缩短高原反应病程，是目前国内抗高原反应应用最广泛的药物[14-15]。红景天提取物（Rhodiola Crenulata Extract，RCE）在减轻高原低压、低氧引起的肺水肿方面的作用，主要体现在RCE可有效减弱缺氧诱导的肺泡毛细血管屏障的破坏，维持血管通透性，减轻缺氧引起的肺动脉高压和血管收缩。RCE作为一种抗内皮细胞缺氧反应的保护剂，在缺氧条件下，可显著防止细胞死亡，恢复缺乏的一氧化氮，降低氧化应激标志物，对缺氧动物具有心脏保护作用[16]。（2）蕨麻：蕨麻具有显著的抗缺氧、抗氧化、清除自由基及抗疲劳作用。由蕨麻中分离出来的野蔷薇苷具有抗缺氧及抗氧化损伤的药理活性[17]。（3）川芎嗪：川芎提取物川芎嗪具有广泛的药理作用和较强的抗氧化能力，能有效抑制细胞氧化应激，在心血管系统中具有多种生物活性，具有潜在的心脑血管保护作用。川芎嗪可阻止下游缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子激活，从而发挥降低细胞通透性的作用，被广泛用作血管舒张药，用于治疗HAPE[18-19]。

在急进高原引起的疾病的预防和治疗方面，传统中药被认为是一种有效的解决方案，但由于中药化学成分众多，分离提取耗时长，各成分的生物活性测定费用高，常用的药物研究方法也不适合协同作用，因此对中药作用机制的研究有限。仍需进一步开发并研制新的抗缺氧药物。

5.3 设备除药物在预防和治疗HAPE方面有显著作用外，吸氧是最有效的方法，是缓解高原反应最传统、便捷、普遍的治疗手段。有研究表明，身体健康人群急进高原后，低流量吸氧可以显著减轻其急性高原反应症状，其睡眠状况也有所改善，且该研究建议在急进海拔4 000 m左右需吸氧3～4 天，若达到5 000 m及以上需连续吸氧至少7 天[20]。

5.3.1 吸氧装备常用的吸氧装备有便携式制氧机、液态储氧罐和高原富氧室等。其中制氧机是处理高原反应及其并发症的急救装备，也是高原寒区部队官兵日常工作和生活必不可少的保障物资。阮俊勇等[21]通过对便携式变压吸附（Pressure Swing Adsorption，PSA）制氧机进行高原适应性试验和应用效果的初步评价，得出结论，便携式PSA制氧机性能稳定，能够有效缓解急进高原人群缺氧状态，对于保障进驻高原人群的身体健康具有十分重要的意义，但其质量和便携性仍有改善空间。单帅等[22]针对高原低压、低氧环境，研制出一种性能稳定、操作简单、使用方便尤其是抗缺氧效果显著的膜分离式高原弥散富氧机，是一种可依托部队营房/帐篷快速构建富氧室的新型制供氧设备。该高原弥散富氧机还可适度增加帐篷内的温湿度，提高富氧帐篷内环境的舒适性，非常适合在高原极地环境中使用。此外，周峰等[23]设计了一种高原制氧装备远程监控系统，实现了高原环境下制氧装备的远程实时监测和应急处理，保障制氧装备能够稳定运行。王莹等[24]设计了一种新型车载移动式高压氧舱，该车可实现患者在移动中吸入高浓度氧气，能够供1～3 人进行高压氧疗和相应抢救措施，必要时还可在氧舱内实施手术。

5.3.2 帐篷装备高原帐篷作为高原普遍使用的装备之一，仍是科研人员们的研究热点。早期王立祥等[25]设计了一种增大气压、提高氧供、调控温度、便携隐身，适宜平战时舒适睡眠的高原增压帐篷，可营造出降低海拔1 000 m的帐篷内环境。高原野战增压帐篷能有效纠正高原低压性缺氧，改善睡眠质量、提高血氧浓度，从而减少AMS的发生。近几年，管宝莲等[26]研制了一种快速充气野战帐篷，该帐篷通过对条状充气气囊的充气，能够快速实现帐篷的安装，无须使用龙骨或支撑架即可稳固站立，放气后可折叠携带，收藏、运输使用。李振等[27]研制了一种便携式智能增压帐篷，解决了传统氧舱存在的安全隐患，消除了使用者对氧舱的恐惧感，使得高压氧舱成为大众能够消费的东西，并且本实用新型能够折叠携带，使用场合广泛。

6 预 防

6.1 健康筛查平均肺动脉压>35 mmHg或肺动脉收缩压>50 mmHg者，应避免进入到海拔高于3 000 m的地区，若此类活动无法避免，必须确保补充氧气和服用相应药物加以预防。由于呼吸系统感染可能诱发肺泡毛细血管通透性增加，并加重肺水肿，应明确告诫此类患者在治愈前避免进入高海拔地区。

6.2 健康知识宣教进入高原地区之前，由专业人员或经验丰富的人士，对拟进入高原地区人员进行卫生健康知识宣教。一方面讲解注意事项，另一方面进行心理疏导，克服紧张恐惧心理。

6.3 阶梯适应阶梯适应是预防HAPE的主要措施，即便对那些易感人群也是有效的。由于HAPE的发生与海拔高度及进驻高原的速度有关，因此阶梯式上升可给机体足够的时间来适应高海拔。同时应减慢上升速度，日登高高度不宜过高，登高期间注意停留休整。

6.4 缺氧预适应缺氧预适应，又称预缺氧，是指机体经短时间缺氧后，对后续的更长时间或更严重缺氧具有保护效应。近年来的研究表明，在进驻高原前进行科学合理的缺氧预适应锻炼是短期内预防急性高原反应、改善进驻高原后劳动能力的有效措施。其效果主要取决于低氧的程度、时间和间断性低氧的次数。根据目前国内外文献，部队在进驻高原前进行模拟海拔4 000 m以上的预缺氧，每天1.5 h以上，重复5～7天，可出现较为明显的降低急性高原反应、改善高原劳动能力的效果。缺氧预适应训练的效果持续时间随预适应训练的方式、时间和缺氧程度而变，一般预适应训练后2天内进入高原效果较为肯定。有报道称印度军队被空运到极高的海拔时，5.7%的士兵患上了HAPE，但是若在抵达高海拔驻地前数周开展适应性训练，则不会发生该情况。理想的上升速度应控制在每天300～500 m（睡眠所在地的海拔），且每3～4天上升后应有1天休息时间。在可行的情况下，可以考虑阶梯式上升和预先适应环境后再前往更高海拔区域，它安全有效，但耗费时间，不适用于灾难救援、军事任务等紧急情况。

6.5 药物预防HAPE也可以通过药物进行有效地预防。有数据表明在进入4 559 m海拔高度前24 h，每8 h服用20 mg硝苯地平，并坚持服药至下高原，该方法将HAPE的发生率从63%降低到10%。对于HAPE易感者，服用他达拉非（10 mg，每12 h 1次）和地塞米松（1.5 mg，每12 h 1次）是有效的防治手段[28]。乙酰唑胺和他达拉非联合使用，也可降低HAPE的发病率[29]。β2受体激动剂沙美特罗也可用于易感人群中HAPE的预防。在海拔快速上升期高剂量吸入125 μg沙美特罗后，登山者在4 559 m停留两夜后，HAPE的发生率从74%降低至33%。有研究表明地塞米松也能有效地预防HAPE。地塞米松预防肺动脉压增高的效果与他达拉非相当。但是地塞米松仅在进高原前服用有效，在进入高原后再使用则效果不佳。因此，对于准备在2 500 m以上高原短暂（5天内）停留的人，尤其是钙拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂使用禁忌者来说，提前服用地塞米松对预防HAPE是安全有效的。地塞米松可以在快速升空救援或类似的场景作为一个很好的选择用于预防多种高原病。但对于准备长期停留在高原上的人来说，地塞米松的最低有效剂量以及安全剂量有待于进一步研究。