李春梅，刘振奎，卢艳辉，李文斌，王艳飞，曹燕玲，高娇娇

(河北北方学院附属第一医院 小儿内科，河北 张家口 075000)

肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是儿童呼吸系统常见疾病之一。近年来随着抗生素的广泛应用，难治性MPP逐年增多，治疗不及时将出现胸腔积液、肺不张等并发症，使该病的治疗难度进一步增大[1]。免疫增强剂是一类通过非特异性途径提高机体对抗原或微生物特异性反应的物质[2]。其中匹多莫德作为一种化学合成的新型免疫调节剂，具有高效、稳定、无毒等特点，对于MPP的辅助治疗表现出显著的疗效[3]。槐杞黄颗粒是近年来临床应用较广泛的中成药免疫调节剂，具有激活巨噬细胞，促进T细胞分裂、增殖、成熟和活化，增加抗体形成及促进细胞因子释放等功能[4]。鉴于两种药物均具有较好的免疫调节功能，本研究探讨二者联用对肺炎支原体大叶性肺炎患儿的治疗疗效。

1 资料

1.1 一般资料

选取2018年12月-2019年12月就诊于河北北方学院附属第一医院的120例肺炎支原体大叶性肺炎患儿(排除先心病、原发性免疫缺陷病、凝血机制障碍等)。采用随机数字表法将患儿分为联合组(A组)、匹多莫德组(B组)和对照组(C组)，每组各30例。其中A组男22例，女18例；年龄3～10岁，平均年龄(6.45±1.63)岁；病程3～13 d，平均病程(7.63±2.66)d。B组男21例，女19例；年龄4～10岁，平均年龄(6.40±1.82)岁；病程3～14 d平均病程(8.05±2.73)d；C组男20例，女20例；年龄3～10岁，平均年龄(6.35±1.98)岁；病程4～13 d，平均病程(8.03±2.38)d。3组患儿在年龄、性别、病程、临床症状和一般抗感染及对症治疗方面，比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：①临床症状、体征符合《实用儿科学》肺炎支原体大叶性肺炎诊断标准[5]；②所有患儿均存在发热及咳嗽病史，胸部平片检查见肺部大片致密实变阴影；③咽试子-MP-DNA-PCR：阳性；④血清学检测MP-IgM阳性；⑤由医院伦理委员会批准后实施，患儿家属知情且同意。

排除标准：①合并结核、自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病及使用激素和免疫抑制剂的患儿；②合并细菌、病毒或其他感染；③合并阿奇霉素、匹多莫德或槐杞黄颗粒禁忌证者。

2 方法

2.1 治疗方法

C组进行常规阿奇霉素治疗，阿奇霉素10 mg/kg注入5%葡萄糖溶液配成1%浓度，然后给予3组患儿静脉滴注，1次/d，同时予止咳、化痰、退热等对症处理，静脉滴注7 d停药4 d后改为阿奇霉素颗粒10 mg/(kg·d)口服，每服用3 d停4 d，间歇用药共21 d。B组患儿在常规治疗基础上给予匹多莫德口服液治疗(商品名芙露饮口服液，江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，400 mg/支)，400 mg /次，2次/d。A组患儿在常规治疗基础上给予口服匹多莫德口服液治疗(商品名芙露饮口服液，江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，400 mg/支)，400 mg /次，2次/d；同时口服槐杞黄颗粒(启东盖天力药业有限公，10 g/袋)，10 g/次，2次/d。3组均治疗3周。

2.2 观察指标

比较3组患儿治疗期间临床症状(发热、咳嗽、肺内啰音)持续时间及治疗结束时的临床疗效。观察3组T细胞亚群、血清免疫球蛋白、炎性因子在治疗前后的变化。3组患儿分别于入院时及治疗21 d后采静脉血，采用日本Olympus AU400全自动生化分析仪测定IgA、IgG、IgM水平；采用贝克曼流氏细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；采用酶联免疫吸附法检测血清中炎症因子IL4、IL2和IFN-y的含量。比较3组患儿入院时及治疗21 d肺功能变化，肺功能指标为用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气中期流速(FEF25%～75%)、25%用力肺活量时用力呼气流速(FEF 25%)、50%用力肺活量时用力呼气流速(FEF 50%)、75%用力肺活量时用力呼气流速(FEF 75%)。

2.3 疗效标准

①痊愈：通过1个疗程的治疗后患儿临床主要症状消失，胸部平片检查结果显示未见异常。②显效：通过1个疗程的治疗，患儿的症状以及体征缓解的较为明显，胸部平片检查结果显示肺部阴影明显吸收或消失。③好转：通过1个疗程的治疗后患儿体征、症状略有好转，胸部平片检查结果显示肺部阴影有所吸收，但未达到正常标准；④无效：通过1个疗程的治疗，以上各项标准都没有达到。总有效率为痊愈、显效和好转之和。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 3组患儿临床症状体征消失时间比较

治疗后3组患儿发热、咳嗽、啰音症状均在短时间内恢复，与C组(发热：4.20±1.26、咳嗽：8.05±1.81、啰音：6.83±1.95)比较，A组(发热：2.33±0.97、咳嗽：5.30±1.36、啰音：5.00±1.75)及B组(发热：3.15±1.14、咳嗽：6.70±1.52、啰音：5.85±1.72)临床症状持续时间显著缩短，且A组较B组临床症状持续时间更为短暂，差异均有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

3.2 3组患者治疗结束时临床疗效比较

A组、B组、C组总有效率分别为97.50%和82.50%、62.50%，3组总有效率相比较，A组最为显著，结果见表2。

3.3 3组患儿免疫指标比较

A组、B组、C组患儿治疗后IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，而CD8+则较前降低；治疗后A组、B组免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)均高于C组，而CD8+则低于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后A组、B组之间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表3、表4。

表1 3组患儿临床症状消失时间比较

表2 3组患者临床疗效比较 [n(%)]

表3 3组患儿免疫球蛋白比较

表4 3组患儿T细胞亚群比较

3.4 3组患儿血清细胞因子比较

治疗前3组患儿IL-4、IFN-γ、IL-2水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后与治疗前比较3组差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后A组及B组血清中IFN-γ、IL-2的含量均显著高于C组(P<0.05)，而IL-4的含量则显著低于C组(P<0.05)；治疗后B组与A组IL4、IFN-γ、IL-2水平差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表5。

表5 3组患儿血清中IL-4、IFN-γ、IL-2比较

3.5 治疗前后肺功能指标改善情况比较

3组患儿治疗前肺功能指标 FVC、FEV1、FEF 25%～75%、FEF 75%、FEF 50%、FEF 25%比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；但治疗后与治疗前比较均有所提高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后B组和A组FVC、FEV1略高于C组，但差异无统计学意义(P>0.05)，而FEF 25%～75%、FEF 75%、FEF 50%、FEF 25%则均显著高于C组(P<0.05)，B组与A组两组间比较无明显差异(P>0.05)。结果见表6。

表6 3组患儿肺功能情况比较

4 讨论

肺炎是儿科四病之一，主要发病机制为气管内皮细胞炎症反应，炎性渗出导致气道狭窄、气流通过受限，临床表现为咳嗽、咳痰、发热等。引起肺炎的病原体种类繁多，根据感染病原体的不同主要分为细菌性、病毒性、真菌性、支原体性、衣原体性等。MPP目前临床较常见且易形成小流行，随着重症病例及难治病例逐渐增多，原始的治疗方案逐渐不能有效控制病情，易导致患儿病情迁延不愈或病情加重，寻找更有效的治疗方法是目前儿科医生需解决的难题。儿童支原体感染后免疫状态呈现相对低下的状态，血清免疫球蛋白、外周血T淋巴细胞亚症群均低于正常儿童，因此调节其免疫状态对于改善疾病状可发挥积极作用[6]。本研究就匹多莫德和槐杞黄颗粒在肺炎支原体大叶性肺炎儿童中的治疗价值进行对比，结果发现阿奇霉素联合匹多莫德和槐杞黄颗粒对MPP进行治疗能使患儿发热、咳嗽、啰音等症状持续时间均显著缩短，且优于匹多莫德辅助组。为明确匹多莫德和槐杞黄颗粒改善MPP临床症状的原因，分别从细胞免疫、体液免疫、肺功能等方面进行研究。

淋巴细胞及其亚群是机体识别抗原并参与细胞免疫应答的主要细胞，具有抵抗病毒和调节免疫的作用。其细胞功能取决于T淋巴细胞总值(CD3+)及其亚群(辅助T淋巴细胞CD4+、细胞毒T淋巴细胞CD8+)的相对组成。CD4+T细胞主要包括Th1、Th2、Thl7和Treg等细胞亚群[7]。Th1主要分泌IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-β等，介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答。Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，其主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体。在病原体感染时，Th1/Th2亚群及其相互之间的平衡在免疫应答的调节中起着关键的作用，目前已发现许多感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及移植排斥反应等都与Th1/Th2平衡有关[8]。MP感染存在机体免疫失衡，MP负荷的增加会影响Th1/Th2相关转录因子的表达，促进Th1/Th2免疫应答平衡倾向于Th2优势，而引起相关免疫应答异常[9]。因此，矫正Th1/Th2免疫应答平衡失调在MP治疗中发挥着重要作用。已有学者就槐杞黄颗粒的免疫调节功能进行深入研究，结果提示槐杞黄不但能够激活机体巨噬细胞、NK细胞(NK cell)等炎症细胞，刺激IL-2等细胞因子产生，还能通过保持辅助性T细胞数目和提升Treg细胞数目，均衡Th1/Th2比例，发挥免疫调节作用[10]。而匹多莫德同样在辅助治疗肺炎患儿过程中表现出良好的临床疗效，与槐杞黄颗粒具有相同的免疫效果，不但能够诱导淋巴细胞增殖，促使CD4+与CD8+比值升高，还有助于扭转Th1/Th2系统失衡状态[11]。鉴于以上研究基础，本研究检测A组、匹多莫德治疗组及C组治疗前后患儿体液免疫相关抗体及细胞免疫相关淋巴细胞的变化，结果A组、B组治疗后的T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)均较治疗前明显升高(P<0.05)；与B组比较，A组相关免疫指标升高显著(P<0.05)。同时本研究检测了A组、B组及C组肺炎支原体大叶性肺炎患儿治疗前后血清中与细胞免疫相关的细胞因子IL-4、IL-2及IFN-γ的水平，结果发现3组患儿血清中IFN-γ、IL-2在治疗后均较治疗前增高，且A组高于B组。相反IL-4较治疗前明显下降，且A组下降更为明显。可见匹多莫德联合槐杞黄颗粒辅助阿奇霉素治疗肺炎支原体大叶性肺炎可促使儿童血浆中IL-4水平降低，IFN-γ、IL-2水平提高，有助于促进Th1/Th2平衡向Th1漂移，从而矫正免疫失衡，提高MPP患儿细胞免疫功能。且匹多莫德与槐杞黄颗粒联合运用改善功能要优于匹多莫德单独应用。

肺功能检查是一种非常重要的辅助检查方法，主要用于检测呼吸道的通畅程度、肺容量的大小。凡能影响呼吸频率、呼吸幅度和流速的因素，均可影响肺通气量。其中FVC、FEV1、PEF指标代表大气道通气功能，FEF 25%～75%、FEF 75%、FEF 50%、FEF 25%代表小气道通气功能。通过检查肺功能以上各指标能够有效监测儿童各种呼吸系统疾病的病情严重程度、临床疗效、预后情况。其值越大表示患儿肺功能改善越明显[12]。随着对MPP的深入研究，发现难治性及重症病例逐年增多，同时逐渐趋于年幼化，有部分患儿甚至发展为支气管哮喘，因此越来越多的研究者关注MP感染后肺功能受损状况。儿童MPP急性期大小气道均有损伤，恢复期大气道恢复正常，部分小气道损伤持续存在[13]。有专家提出免疫调节药物可有效提高患儿免疫力，降低机体炎症水平，改善肺功能状态，促进患儿早日康复，且安全性较高[14-15]。鉴于匹多莫德及槐杞黄颗粒均有明显的免疫调节作用，从而影响肺部大小气道炎性渗出，故猜测匹多莫德及槐杞黄辅助治疗肺炎支原体大叶性肺炎也可起到改善肺功能作用。因此，本研究比较了免疫增强剂对于肺炎支原体大叶性肺炎的大小气道的改善作用。结果可见3组FVC、FEV1、FEF 25%～75%、FEF 75%、FEF 50%、FEF 25%等指标治疗后均较治疗前明显提高，治疗后A组及B组与C组比较FEF 25%～75%、FEF 75%、FEF 50%、FEF 25%改善更为明显。而FVC、FEV1与C组比较则差异无统计学意义(P>0.05)。可见匹多莫德及槐杞黄颗粒联合应用，可通过影响MPP患儿免疫能及炎性渗出影响肺功能，尤其对于小气道损伤具有明显的改善作用，因此与阿奇霉素联用具有协同作用，可降低机体的气道高反应性，缓解气道炎症，还能调节机体的免疫状态，对控制病情的发展、缩短病程均具有十分重要的意义。

实验虽已顺利完成，且取得了一定的成果，但仍然有不足的地方，如在样本量选择上相对较少，增加样本量后试验结果会更具说服力；其次研究时间相对较短，应长期随诊，监测免疫增强剂对于重症MPP患儿的长期预后是否有效。

综上所述，儿童MP感染后免疫功能处于相对低下的状态，调节其免疫状态对于改善疾病状态具有积极的作用。匹多莫德与槐杞黄联合应用对于MPP的治疗具有明显的可行性，值得临床推广应用。