唐慧 王繁业

摘要：  为有效提高医药中間体对映纯1，3-氧杂硫杂环戊烷（PR）的产率，本研究对动态动力学拆分，制备PR，并建立其动力学模型。采用一锅法合成对映纯（（R）-5乙酰氧基-1，3-氧杂噻喃-2-基）乙基苯甲酸酯（PR），其中，催化剂为固定化丝孢酵母脂肪酶（Trichosporonlaibachii CBS 5791），底物为2-（苯基甲氧基）乙醛（A），1，4-二硫-2，5-二醇（B）和乙酸苯酯（D）。研究结果表明，其转化率可以达到99.6%，产率为97.3%，对映体过量百分率（enantiomeric excess，ee%）为96.5%，所建立的反应体系动力学模型，很好地拟合了实验数据，表明可逆半硫代乙缩醛转化反应动力学遵从幂律方程，而酶催化内酯化反应为带产物抑制的序列机制。该研究可高效合成PR，最大限度地提高了生产效率。

关键词：  动力学模型;  脂肪酶;  半硫缩醛转化;  1，3-氧硫杂环戊烷;  酶促对映选择性合成

中图分类号： TQ463+.21; O643.32文献标识码： A

作者简介：  唐慧（1995-），女，硕士研究生，主要研究方向为药物合成。

通信作者：  王繁业（1965-），男，博士，教授，主要研究方向为制药工程和药物化学。  Email： fywang8209@163.com

手性1，3-氧杂硫杂环戊烷是许多药物的重要中间体，如拉米夫定是用于治疗HIV感染和慢性乙型肝炎最有效的药物之一[1]。酶促不对称合成或拆分制备对映体纯1，3-氧杂硫杂环戊烷，由于其良好的立体选择性，高效、温和的反应条件和环境友好性而受到广泛关注[24]。Ren Y等人[1]通过多酶级联的方法，使用表面活性剂处理枯草杆菌蛋白酶嘉士伯和南极假丝酵母脂肪酶B，制备对映体（2R，5R）-1，3-氧杂硫杂环戊烷，使ee%>99%;Chen Y等人[5]通过产酸克雷伯菌介导的全细胞催化制备对映体富集的拉米夫定前体;Hu L等人[6]提出了加成-环化-乙酰化反应，采用新型表面活性剂处理的枯草杆菌蛋白酶，催化动态动力学拆分制备1，3-氧杂硫杂环戊烷。近……