楼晓勤，黄依宁，许 奕，王梦露，李建峰，王志国

(杭州师范大学 医学部，浙江 杭州 311121)

0 引言

G-四链体(G4)作为一种核酸高级结构，通常形成于端粒末端DNA[1]、癌基因启动子[2]、非翻译mRNA[3]等G-碱基富集区。人端粒DNA末端有一段由[T2AG3]重复序列构成的长约100-200碱基的单链突出，该突出在生理条件下易折叠形成高稳定性的G4结构，从而抑制端粒酶延长端粒[4-7]。研究发现，约85%的癌症依赖端粒酶活性，而稳定G4能够抑制肿瘤的发生和发展[8,9]。因此，G-四链体稳定剂的开发成为癌症治疗领域关注的热点。

端粒G4在链取向、糖苷构象和末端延申序列等方面的差异导致了其构象的多样性，典型的G4结构呈现平行构象[10]、反平行构象[11]和杂合构象[12,13]。针对G4的结构特征，人们已经开发出一系列靶向性小分子稳定剂，包括黄连素[14]、咔唑[15]、卟啉[16]和喹啉[17]类化合物。这些化合物在结构上具有平面共轭性和正电性，使得它们能够通过π-π和静电相互作用与G4相结合。然而静电作用的特性决定了这些稳定剂不能有效区分G4和DNA双螺旋结构，使其在选择性上表现不佳，导致目前尚无靶向G4的癌症治疗药物得以应用。因此，选择性和特异性是目前G4稳定剂研究领域关注的焦点。

最近研究发现，负电性的四磺酸酞菁分子(anionic phthalocyanine 3,4′,4″,4‴-tetrasulfonic acid,APC)表现出良好的水溶性和端粒酶抑制活性，并且即使在过量双螺旋结构DNA存在的条件下APC仍表现出对端粒G4的高选择性[18]，而APC与最主要的端粒G4结构—平行构象G4[19]之间作用机制尚属未知。本文应用分子模拟方法确定了APC与……