闫敬来 田雅娟 韩诚 秦亚莉 贺文彬 张俊龙，2

(1山西中医药大学中医脑病学山西省重点实验室，山西 太原 030024；2山西医科大学)

2017 年我国人口平均预期寿命已达76.34 岁，65 岁及以上人口占总人口数的10.85%〔1〕。阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是两种最常见的神经退行性疾病，目前二者的治疗方案仍局限在病症的控制方面，尚未发现能阻止疾病发生的药物，近两年礼来和默克公司以β-淀粉样蛋白(Aβ)等为靶向研发治疗AD 的几款药物的临床试验失败，提示我们应该转换方向探讨神经退行性疾病的治疗。能量代谢障碍是神经退行性疾病的重要特征之一，葡萄糖几乎是脑组织的唯一能量来源，糖代谢紊乱会引起脑萎缩、神经网络受损、记忆下降等症状〔2〕，且会贯穿疾病发展的始终。实验室研究〔3,4〕及大量国内外流行病学调查资料〔5～8〕都表明葡萄糖和能量代谢的改变是AD 和PD 的早期分子事件，与罹患AD 和PD具有相关性，是发病的潜在危险因素。因此，从糖代谢异常的角度探讨AD、PD等神经退行性疾病的共性机制具有重要的医疗及社会价值。中医学认为不同的疾病在发展过程中会表现出相同的证候，提出了“异病同证”的概念并相应地采用了“异病同治”的治疗方法，AD 和PD 虽临床表现和发病机制各异，但中医认为“肾虚髓空”是两者的基本病机，肾精虚是两者共同的证候要素，使用地黄饮子〔9～12〕等补肾方药后确有疗效。据此，本文在前期对AD和PD共性证候要素研究探讨〔13〕的基础上结合相关研究，进一步提出从糖代谢异常的角度探讨AD 和PD 异病同证共性证候要素生物学机制的可行性。

1 AD和PD的最新流行病学调查现状

AD主要临床症状为进行性记忆丢失及认知功能障碍，2015 年全球痴呆患者达4 680 万例，且呈逐年上升趋势〔14〕。AD 病理上以Aβ沉积形成的老年斑及Tau 蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结为主要特征，Aβ级联假说是AD 病理损害机制的主流学说。但近年来国内外以清除Aβ沉积为策略研发的药物宣告失败，提示必须反思当前AD 的研究方向及治疗策略。PD 是多发于老年人的仅次于AD 的神经退行性疾病，我国65 岁以上人群总患病率为1 700/10万，近20 年内至少增长20 多倍，60 岁以上人口的发病率高达1%〔15〕，其主要病理特征是黑质、纹状体致密部的多巴胺能神经元进行性丢失、多巴胺能神经元区路易小体及多脑区路易神经突的出现。目前临床上治疗PD 的药物如左旋多巴、金刚烷胺等并不能改变其自然病程，药物的有效性会随着疾病的进展而下降，且长期服用还会出现严重不良反应。因此，寻找新的治疗PD 的有效方法十分重要。

2 生理性肾虚(衰老)是AD和PD异病同证的中医学理论基础

AD与中医学的“呆病”“健忘”“善忘”等疾病类似，病机属本虚标实，其虚涉及心、脾、肺、肝、肾五脏，尤以肾精亏虚为关键，其实主要涉及痰浊、瘀血。先天不足、后天失养等因素可致肾精不足，肾精虚则不能生髓充脑；此外，肾精虚则化气乏源，肾气不足则推动其他脏腑功能减弱，脏腑气虚或气化不足则血液、津液代谢失常，产生痰浊、瘀血等病理产物。肾精虚脑失充养，加之痰浊、瘀血阻塞脑络，气血津液等营养物质难以上行充髓养脑，以致脑府失养，神机失用，从而产生健忘、痴呆等表现。

PD中医归于“颤证”“颤振”“震颤”等，其病机亦属本虚标实，肾虚髓亏为本，风、痰、瘀为标。随着年龄增长肾中精气逐渐衰少，肾精亏虚则无以生髓充脑，髓海不足则脑府失养，脑主司感觉运动的功能失常可见平衡失调等运动障碍。此外，中医认为肝肾同源，肾精虚则不能滋养肝，肝阴不足不能涵养肝阳则肝阳上亢，出现手足颤动、身体摇动等风动之表现；又肾精虚不能化生肝血，肝血不足则筋脉失于濡养而致手足拘挛、筋肉跳动等症。因此，无论是肝血不足引发风动还是阴虚阳亢而生内风，都与肾中精气的亏虚密不可分。

综上，AD和PD均是在生命体衰老的基础上发生的神经系统功能失常，脏腑精气亏虚是人体衰老、功能衰退的内在原因，其中肾的作用尤其重要。肾为“阴阳之根”，先天之精和后天之精合化而成的肾中精气激发和推动了人体各个脏腑的功能活动，大脑的功能活动亦与肾息息相关，肾精所化之髓通过督脉上充于脑，激发和推动大脑的功能活动。中医认为AD和PD均属本虚标实性疾病，但以肾精虚为主的脏腑精气亏虚导致的衰老是其共同的发病基础。

3 葡萄糖代谢能力和利用率异常是机体衰老过程中的典型病理变化

衰老是生物界普遍存在的自然规律，是一个多因素、多层面、复杂的生理病理变化进程，已成为神经退行性疾病、癌症、糖尿病等多种疾病的最大风险因素〔16〕。随着人体的衰老，机体在形态结构、生理功能等方面会出现一系列的退行性变化，尤其是物质代谢调节功能的下降或(和)紊乱。衰老也是一种蛋白内稳态的进行性衰退过程，且会加剧蛋白沉积性疾病进程，而神经退行性疾病的主要特征之一是出现以异常聚集的蛋白为主要成分的包涵体，在AD表现为老年斑，在PD表现为路易小体。这些大量聚集的错误折叠、未装配、损伤的蛋白都需要通过泛素蛋白酶体系统(UPS)途径进行降解，而当衰老或者发生蛋白毒性损害时，对调节蛋白毒性具有重要作用的泛素蛋白连接酶就会因大量聚集去清除错误折叠蛋白而降低其提高胰岛素受体(IR)的能力，从而导致了大脑糖代谢异常〔17〕。研究表明〔18〕，在衰老过程中葡萄糖代谢能力和利用能力都明显下降，老年人的耐糖量明显低于中青年，正电子发射计算机断层显像(PET)检测发现随着年龄增加各脑区葡萄糖的代谢率明显减少；20～24月龄的老年鼠存在胰岛素分泌峰值、胰岛素受体底物(IRS)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)的表达减少等糖代谢受损的表现〔19〕。可见，糖代谢的异常是机体衰老过程中的典型病理变化。

4 葡萄糖代谢异常和胰岛素信号通路障碍是AD和PD 的共性病理改变

先于AD 和PD 的临床症状甚至典型病理改变而出现葡萄糖代谢异常和胰岛素信号通路障碍是AD 和PD 等神经退行性病变的共性病理改变〔20〕，在疾病发生早期即可出现，甚至先于疾病的临床症状或典型病理改变出现，且糖代谢异常改变贯穿于疾病发展始终。而以改善糖代谢、胰岛素信号通路为靶标的治疗策略对AD 和PD 显示了积极的治疗作用。AD发病早期即有大脑葡萄糖代谢损伤，其损伤先于临床症状出现〔21〕，因此AD又被称为3型糖尿病〔22〕。影像学研究显示AD患者海马区、颞叶和顶叶等多个脑区均有不同程度的葡萄糖代谢降低〔23〕，大脑皮质内葡萄糖转运体(GLUT)1、GLUT3〔24〕及海马DG区GLUT3〔25〕的表达明显减少。丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC)、α-酮戊二酸脱氢酶复合体(KGDHC)等细胞内葡萄糖代谢的限速酶活性〔26,27〕，脑脊液中的胰岛素水平、胰岛素样生长因子(IGF)-1、IGF-2及IR和IGF-1/2R表达均显著降低〔28,29〕。经鼻吸入胰岛素〔30〕可改善认知功能障碍，二甲双胍具有抑制tau磷酸化和Aβ异常升高及减轻Aβ对长时程增强的抑制作用〔31〕。60%以上的PD患者有糖耐量减低和胰岛素抵抗〔32〕，胰岛素抵抗系统的功能障碍可能先于多巴胺能神经元死亡〔33〕。黑质致密部也存在IR，且在PD患者中表达水平是下降的〔34〕。胰岛素对多巴胺合成的限速酶(酪氨酸羟化酶)的表达及活性具有调节作用，其水平的降低导致酪氨酸羟化酶的活性降低，进而影响多巴胺在PD患者脑组织中的水平。使用胰岛素〔35〕、罗格列酮〔36〕和二甲双胍〔37〕等抗糖尿病的药物可明显减轻黑质神经元及纹状体神经纤维的损失、小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的表达等病理学变化，改善了PD的症状。

5 基于大脑糖代谢阐释AD和PD同证候机制

5.1葡萄糖转运 大脑约占人体总质量的2%，需要约20%的总耗氧量和25%的总葡萄糖消耗，所需能量99%来源于葡萄糖。大脑葡萄糖代谢包括葡萄糖通过血脑屏障转运至中枢神经系统和神经细胞内的葡萄糖分解两个过程。血液中的葡萄糖在GLUTs的协助下跨过血脑屏障转运至颅内，在哺乳动物大脑中GLUT1和GLUT3起主要作用，GLUT1将葡萄糖从血液中通过血脑屏障转运至大脑的细胞外组织中，GLUT3将葡萄糖转运至神经元细胞内。

5.2葡萄糖分解 葡萄糖的细胞内氧化分解，包括磷酸戊糖途径、糖酵解、三羧酸循环、氧化磷酸化等途径。葡萄糖在细胞质中经糖酵解生成丙酮酸，在PDHC的催化下，丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A(CoA)；三羧酸循环是葡萄糖氧化分解的主要步骤，CoA是该循环的入口物质，整个循环中柠檬酸合成酶(CS)、异柠檬酸脱氢酶(IDH)和KGDHC是3个关键限速酶；转酮醇酶(TK)是磷酸戊糖途径中的关键酶。

5.3胰岛素信号通路 胰岛素信号通路在调控大脑葡萄糖代谢中发挥了重要作用。胰岛素与IR上位于膜外的α亚基结合，诱发β亚基上的酪氨酸残基磷酸化，进而激活IR及与IR共定位的胰岛素受体底物(IRS)，活化的IRS激活下游的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt通路，PI3K活化后磷酸化磷脂酰肌醇，产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，继而激活丝氨酸/苏氨酸Akt，Akt能活化多种底物，介导胰岛素的多种生物效应：①通过单磷酸化糖代谢调节蛋白(AS160)促进GLUT4转位到细胞膜上，摄取葡萄糖；②通过激活糖原合成酶激酶(GSK)3磷酸化，增加糖原合成酶活性，促进细胞摄取葡萄糖并合成糖原；③磷酸化转录因子叉头框蛋白(FOXO)1，使FOXO1出核失活并降解，抑制其对糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的转录调控作用，抑制肝脏糖异生作用。

综上，AD和PD肾精虚证动物模型海马与黑质、纹状体中均存在异常蛋白的过度聚集，UPS降解功能出现紊乱，最终产生神经毒性，诱发了神经细胞凋亡〔38〕。研究表明〔3～8〕，与大脑糖代谢异常相关的葡萄糖和能量代谢的改变是AD和PD的早期分子事件，是二者发病的潜在危险因素。中医学认为以肾精虚为根本原因的全身脏腑精气亏虚导致的衰老是AD和PD等退行性脑病的共性发病基础〔39～41〕。以“肾藏精生髓，脑为髓海”理论为指导，经典补肾方药地黄饮子可通过平补肾中精气改善AD和PD等脑的退行性病变，具有较好的临床疗效〔9～12〕，但其作用机制仍未被完全阐明。伴随衰老出现的糖代谢异常是否与肾精虚引起的脑退行性病变及补肾方药地黄饮子的治疗作用有关是本文所关注的关键科学问题。

综上，糖代谢异常可能是AD和PD“肾精虚”共性证候要素的生物学机制，补肾健脑方药通过“补肾”改善AD和PD的“脑的学习和记忆功能下降”，可能与其改善大脑糖代谢异常有关。建议进一步将研究重心前置，聚焦于大脑糖代谢状态，继续以AD和PD肾精虚证为研究对象，以补肾健脑经典名方作为干预方剂，从葡萄糖转运至中枢神经系统、细胞内的葡萄糖分解及胰岛素信号通路3个环节入手，或可进一步阐明AD和PD肾精虚证异病同证的生物学机制及补肾健脑经典名方的干预作用。