王 学综述, 任丽君, 张英为, 周玉皆审校

0 引 言

1961年Hayflick和Gil[1]观察发现，当正常人成纤维细胞连续传代时，细胞分裂至一定代数也会发生停滞，并伴随着表型改变，由此细胞衰老的概念第一次被正式提出。细胞衰老分为复制性衰老和过早性衰老，前者与端粒缩短相关，后者与压力应激诱因相关，主要包括线粒体功能障碍、抑癌基因的失活、氧化应激、电离辐射或高氧等，大多数这些诱因导致细胞DNA损伤或染色质结构改变，并且激活DNA损伤修复(DNA damage repair，DDR)反应。通常，衰老细胞更多表达p21、p16、p53等因子并且出现永久的细胞周期停滞，被认为受p53-p21-RB和p16通路的调节[2]。p53表达增加后通过p21上调细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制因子1A(Cyclin dependent protein kinase inhibitor 1A，CDKN1A)，CDKN1A使得磷酸化Rb蛋白转变为非磷酸化Rb蛋白从而绑定转录因子E2F，细胞增殖周期进入阻滞。细胞周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)和细胞周期蛋白Cyclin是细胞周期调控中起重要作用的两类蛋白，p16抑制CDK/cyclin复合物活性阻止非磷酸化Rb和E2F分离介导细胞周期永久阻滞。除生长停滞外，衰老细胞还具有衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)，分泌多种促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和金属蛋白酶，以旁分泌和自分泌的方式参与细胞的生理病理过程[3]。细胞衰老与细胞代谢改变也有关，β-半乳糖苷酶(β-Galactosidase，SA-β-gal)在衰老细胞中表达上调。

1 细胞衰老的主要发生机制

众多研究者发现多种因素均参与细胞衰老的发生。20世纪70年代端粒缩短与细胞“末端复制问题”的联系首次被发现[4]。随后，多种研究证实端粒缩短可导致细胞DNA末端暴露引发DDR，细胞进入衰老周期[5-7]。……