王汉楚，吴 焕 综述，陈 月 审校

暨南大学第二临床医学院/深圳市人民医院检验科，广东深圳 518020

肿瘤是一类严重威胁人类生命健康的疾病，国际癌症研究中心(IARC)最新研究显示，世界范围内癌症的发病率和病死率呈持续升高趋势[1]。目前，临床上肿瘤的分子靶标众多，但分子靶标具有特异度、灵敏度低等特征，易导致肿瘤的早期诊断率低、延误治疗及预后不良，故寻找更加精确的肿瘤诊断标志物仍十分必要。在肿瘤众多的分子靶标中，分泌蛋白是目前较好的无创诊断标志物，分泌蛋白的编码基因通过诱导肿瘤微环境中多种细胞因子和趋化因子的表达，对肿瘤的发生、发展、侵袭、转移和血管形成过程发挥重要作用[2]。去整合素-金属蛋白酶12 (ADAM12)基因作为分泌蛋白编码的基因之一，不仅在多种肿瘤中(如肺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌等)表达上调，并在肿瘤发生和发展中起着重要作用，一方面通过介导表皮生长因子受体(EGFR)等信号通路，参与细胞增殖、血管生成等；另一方面，通过分泌大量的细胞因子和生长因子，在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。同时，ADAM12在血清或尿液中的表达水平与肿瘤分期和分级密切相关。因此，揭示ADAM12在肿瘤中的作用及机制，对获得肿瘤广谱性的肿瘤分子靶标及提高肿瘤的诊断和治疗水平具有重要的科学意义。本文就ADAM12在肿瘤中的功能及其作用机制进行概述。

1 去整合素-金属蛋白酶(ADAM)家族的分类及其作用

ADAM是一类Ⅰ型跨膜分泌型糖蛋白家族，由WU等[3]首次发现并命名。ADAM家族具有2种主要的生物活性，即蛋白水解和黏附，其中ADAM8、ADAM9、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17、ADAM19、ADAM20、ADAM21、ADAM28和ADAM33具有蛋白水解活性，这使得 ADAM 家族基因能够参与多种功能，包括脱落膜蛋白的胞外域、细胞黏附、细胞迁移、细胞融合和细胞信号传导等[4]。ADAM被证明参与多种生物学过程，如影响精子成熟、精子在子宫内的黏附和迁移、骨关节炎、肿瘤和炎性反应的发生等方面。ADAM家族成员在多种人类肿瘤中表达增加，在人类肿瘤的发生和进展过程中有可能发挥重要作用，其中ADAM12在肿瘤中的作用最为突出。

2 ADAM12在肿瘤中的重要作用

2.1ADAM12的发现与功能 ADAM12在1995年由 YAGAMI-HIROMASA等[5]研究成肌细胞融合的相关基因时被发现，别名为融合素α，定位于人类染色体10q26.2。ADAM12作为ADAM家族的一员，具有典型的ADAM家族的结构序列,这些结构序列中所包含的结构域使其具有丰富的生物学功能，从蛋白水解、细胞黏附、细胞融合、前配体外域脱落、信号传导和细胞凋亡，再到细胞-细胞和细胞-基质的相互作用，同时参与多种疾病的发生，如阿尔茨海默病、关节炎、心脏肥大和恶性肿瘤等[6]。

通过mRNA剪接将ADAM12分为长跨膜形式(ADAM12-l)和分泌形式(ADAM12-s)两种亚型，ADAM12-l具有跨膜结构域和胞质结构域，以膜锚定形式存在；相反，ADAM12-s缺乏这些结构域，以可溶性形式分泌，二者均可转移到质膜和细胞外间隙，参与其他跨膜蛋白的蛋白水解过程[7]。由于ADAM12富集在人胎盘中，并参与胚胎的肌肉和骨骼形态形成过程，用于人胎盘异位妊娠早期的诊断、早孕的筛查、骨骼形成等方面[8]，如妊娠时孕妇血清中的ADAM12水平随着孕周增加而增加；早孕期ADAM12-s通过促进胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ从而影响胎盘组织的分化和发育；胚胎发育过程中，ADAM12在控制绒毛状细胞分化为多核细胞结构中具有重要意义。此外，ADAM12与骨溶解的增强亦有关。

研究发现，ADAM12在健康组织中低表达，在多种人体癌症中高表达，并且与肿瘤的发展或预后参数密切相关，具有肿瘤诊断和预后标志物的潜能[9]。

2.2ADAM12在多种肿瘤中发挥重要功能

2.2.1ADAM12与肺癌 ROCKS等[10]首次提出，ADAM12在肺鳞状细胞癌和肺腺癌中的mRNA和蛋白质水平增加，侵袭性细胞中的ADAM12表达更高，因此，推测该基因的表达增加参与了肺癌细胞的迁移和侵袭。ADAM12-l 的mRNA高表达是肺腺癌的独立预后因素，并且与肿瘤分化、分期及术后肿瘤复发有关[10]。ADAM12在非小细胞肺癌组织及其癌旁组织中表达升高，并与非小细胞肺癌患者年龄、吸烟指数和患者的临床分期和淋巴结转移相关。进一步研究发现，ADAM12在小细胞肺癌中高表达，并通过上调限速酶己糖激酶1(HK1)促进癌细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭[11]。

2.2.2ADAM12与肝癌 研究发现，ADAM12的表达水平与肝癌预后密切相关[12-14]。PABIC等[12]于2003年首次证实ADAM12在肝癌组织中表达升高，转化生长因子-β (TGF-β)通过激活PI3K和MAPK信号通路诱导ADAM12的表达，参与肿瘤的侵袭性和进展等过程。CHEON等[13]进一步阐明了TGF-β的功能，其在胶原蛋白重构和细胞基质黏附中发挥作用，从而促使肝癌患者ADAM12 mRNA水平升高。在更深入的研究中，ADAM12通过影响细胞蛋白骨架，尤其是上皮-间质转化(EMTs)表达，促进肝癌细胞间质化，影响肝癌细胞增殖及侵袭能力[14]。此外，国外学者发现TSPAN8依赖ADAM12表达升高促进肝癌细胞的侵袭和转移。

2.2.3ADAM12与乳腺癌 乳腺癌为严重影响女性生命健康的恶性肿瘤之一，已有研究表明，ADAM12水平的升高与乳腺癌进展相关，促进肿瘤细胞的转移与侵袭[15]。通过小鼠乳腺癌模型研究发现，ADAM12高表达参与了肿瘤进展过程[16]。马波等[17]发现基底细胞样乳腺癌组织的ADAM12-l表达量与蛋白水平均明显高于正常或良性乳腺组织，且与乳腺癌淋巴结转移和临床分期有着密切的联系。有研究者发现，乳腺癌患者年龄越小，ADAM12表达量越高；导管型乳腺癌患者中ADAM12-l表达较小叶型乳腺癌患者高，而在小叶型乳腺癌中ADAM12-s表达较高[18]。此外，新近研究证实ADAM12在三阴性乳腺癌(TNBC)组织和细胞系中高表达，提出ADAM12是TNBC的潜在治疗靶点[19]。

ADAM12和血管内皮生长因子共同参与了肿瘤血管的形成。ROY等[20]研究发现，乳腺癌细胞中ADAM12的表达与促血管生成因子[如血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9]的上调和抗血管生成因子[如血栓反应蛋白-1(THBS1)和金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)]的下调相关，该基因高表达部位的微血管密度升高，ADAM12在健康乳腺组织的血管中几乎没有表达，但在乳腺浸润性导管癌的肿瘤血管中的表达增加。

2.2.4ADAM12与子宫颈癌 女性宫颈癌发病率和病死率居高不下[1]。研究发现，ADAM12表达水平与宫颈癌的恶性程度呈现显著的正相关，ADAM12的异常表达参与了宫颈癌形成和发展过程，与宫颈癌肿瘤最大径、分期、分化程度和淋巴结转移情况密切相关[21]。白璐等[22]证实，ADAM12在宫颈癌组织中表达普遍上调，是宫颈癌患者不良预后的预测因子。

2.2.5ADAM12与胃癌 王艳平等[23]发现，96例胃癌患者ADAM12-l的mRNA水平及蛋白质水平在胃癌组织中均上调，与胃癌的发生、进展及临床预后密切相关。生物信息学分析也验证了ADAM12与胃癌患者的不良预后显著相关，具有癌症治疗靶标的潜能[24]。同时，国外学者发现，ADAM12在肠道型胃癌细胞及组织中表达升高，但在弥漫型胃癌中低表达，推测ADAM12可能具有组织特异性标志物的潜能。SHIMURA等[25]通过分析ADAM12在胃癌患者尿液中的水平，确认ADAM12为较好的尿液生物标志物。

2.2.6ADAM12与膀胱癌 ADAM12在膀胱癌组织中的表达明显高于正常膀胱组织，其具有作为肿瘤标志物的潜能。ADAM12(ADAM12-l和ADAM12-s)的表达和蛋白水平均与膀胱癌分期相关，膀胱癌患者尿液中的ADAM12水平明显高于健康对照者，且肿瘤复发组高于非复发组，提示ADAM12可能是膀胱癌诊断和监测的重要生物标志物。国外学者证明，ADAM12-l在细胞外膜近端区域裂解MMP诱导因子蛋白形成其胞外域，刺激MMP激活，诱导并促进癌细胞侵袭[26]。

2.2.7ADAM12与其他肿瘤 在人类胶质母细胞瘤中，ADAM12与细胞增殖、肝素结合表皮生长因子的脱落有关[27]。在口腔鳞状细胞癌患者中，ADAM12表达水平与肿瘤分级呈显著正相关，在肿瘤中衍生细胞的表达量也明显升高，影响肿瘤细胞增殖[28]。在高侵袭性食管癌细胞中，ADAM12表达升高，且促进食管癌细胞的侵袭[29]。在卵巢癌细胞中，ADAM12的表达水平与淋巴管及血管浸润、手术残留病变体积密切相关[13]。卵巢肿瘤血管中的ADAM12和CDCP1选择性表达，可作为卵巢上皮性癌血管成像观察指标和抗血管治疗的潜在靶点。

2.3ADAM12参与的信号通路 ADAM12具有细胞黏附和蛋白水解酶的功能，在细胞融合及信号转导等细胞活动中起着重要作用。ADAM12释放可溶性肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF)，在细胞增殖的过程中起着重要作用，HB-EGF可直接结合其受体EGFR，导致心肌肥大和功能障碍[30]。ADAM12存在明显的组织特异性，尤其是正常细胞和肿瘤细胞，多种生物学方法(细胞、动物模型和生物信息)研究发现TGF-/KAT2A/TAK1生物轴调控该基因表达[31]。BRANCO等[32]研究发现，在恶性肿瘤细胞增殖期间，瘤内低氧导致ADAM12活性增加和释放HB-EGF，诱导侵袭足的形成，并触发肿瘤侵袭相关的NOTCH信号通路。在乳腺癌中，ADAM12通过影响血管因子相关基因的表达，激活EGFR/STAT3/Akt 通路，进而调控内皮细胞功能和促进血管生成[20]；也依赖于TGF-β促进EMT过程的发生；还通过Twist1转录因子参与肿瘤细胞中细胞-基质的相互作用；通过增强PI3K/AKT信号转导影响5-氟尿嘧啶(5-FU)对乳腺癌治疗的复发率；在淋巴瘤中，ADAM12调控 p-AKT 和p-GSK-3β因子的表达，借助AKT通路影响肿瘤细胞增殖、黏附和耐药表型等[33]；在结直肠癌中，ADAM12过表达将会抑制PTEN磷酸化和增加AKT水平，借助PIP3激活AKT反应[34]；在垂体腺瘤中，ADAM12通过EGFR/ERK信号通路诱导EMT并促进肿瘤细胞迁移、侵袭和增殖[35]；在食管癌中， ADAM12-l促进黏着斑转换和黏着斑激酶的激活，通过FAK/JNK/cJun生物信号轴增加了ADAM12-l的转录[29]。此外，ADAM12还可以通过AKT/MAPK信号通路抑制乳腺癌和肝癌细胞的凋亡，通过NF-kB通路调控前列腺癌细胞的浸润过程。综上所述，ADAM12通过上述多种信号通路影响肿瘤的发生、发展、治疗和预后，为探索ADAM12在肿瘤中的分子机制提供了理论依据。

3 总结与展望

随着ADAM12的生物学特征和功能被深入研究，它在疾病诊断和治疗中的作用将会受到越来越多的关注。ADAM12被证实在多种恶性肿瘤中表达上调，与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及患者的预后密切相关，因此，ADAM12有望成为多种实体瘤诊断及预测预后的分子标志物。但是，ADAM12在各种实体瘤中的作用机制尚未详细阐明，进一步探究其在肿瘤中的作用及其分子机制将为肿瘤的靶向治疗提供新的思路和研究视角。