杨菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肥胖、2型糖尿病和代谢综合征导致的慢性、进展性肝病，现已累及全球25%的人口，我国NAFLD患病率高达30%以上。NAFLD的严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为全球肝硬化和肝细胞癌的发病及病死人数不断增加的主要原因，在美国、英国、印度、法国、德国以及中东地区尤其明显[1-2]。尽管有关NAFLD发病机制和防治的研究众多，但至今尚无药物被批准用于治疗NASH及其相关肝纤维化[3]。针对肌少症性肥胖的生活方式干预措施虽能治本，但难以有效实施和长期坚持。如何有效防治NASH是当前新药研发的热点问题。然而，NASH患者临床表现和转归的异质性，多致病因素驱动和多重打击学说的不确定性以及复杂的治疗终点给NASH新药研发带来巨大挑战。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一种核受体，不仅参与机体葡萄糖和脂质稳态调节，也是拮抗肝脏炎症和纤维化的关键因子[4]。广泛表达于全身许多组织和器官的PPARs不同亚型(α、β/δ和γ亚型)，有着复杂的生物学功能[5]。PPARα主要在肝脏和棕色脂肪组织中表达，PPARα通过控制脂质含量、调节脂肪酸转运和β-氧化从而改善NASH相关脂代谢，通过改善NASH相关肠黏膜通透性和肝脏炎症损伤发挥抗炎作用；此外，PPARα还可降低肝硬化门静脉高压。PPARβ/δ参与机体葡萄糖和脂蛋白代谢，降低骨骼肌的胰岛素抵抗，同时抑制巨噬细胞的炎性表型。PPARγ主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达，调节脂肪组织对胰岛素的敏感性。PPARγ抑制肝纤维化肝硬化模式动物的肝星形细胞(HSC)活化，降低门静脉压力、减轻内脏炎症、拮抗血管生成和门-体静脉分流[5-6]。……