黄利华，郭佳稳，黄明杰，宋文淇，符运栋，游亚珍，刘宏民

(1.郑州大学 化学学院 河南 郑州 450001； 2.新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心 河南 郑州 450001)

0 引言

赖氨酸特异性去甲基化酶1 (lysine-specific demethylase 1，LSD1) 是第一个被发现的组蛋白去甲基化酶，通过黄素腺嘌呤二核苷酸依赖型机制 (FAD-dependent mechanism) 对组蛋白和非组蛋白中单甲基化和二甲基化赖氨酸去甲基化，属于胺氧化酶家族[1-2]。LSD1在基因表达和转录调节中起着重要作用，其过表达和调节紊乱与各种癌症、病毒感染和中枢神经系统病变等疾病的发生和发展相关[3-5]。近来LSD1作为治疗癌症等疾病的潜在靶点，一直受到广泛关注。由于LSD1和单胺氧化酶 (monoamine oxidases，MAOs) A和B在结构和序列上有一定相似性，因此在早期研究LSD1生物化学性质时，MAOs抑制剂被用来筛选抑制LSD1活性，例如用于治疗抑郁症的药物(图1)。其中，化合物1，(1R, 2S)-苯基环丙胺 (tranylcypromine, TCP), 在三者中活性最好[6]。

由于TCP对LSD1抑制效果较差且选择性不高，因此通过对TCP的苯基环丙胺结构进行修饰和衍生，以获得低毒性、优良活性的LSD1抑制剂。迄今为止，已报道了大量基于TCP结构的LSD1抑制剂，按TCP被修饰的区域分为两类：第一类是在环丙基上修饰的TCP衍生物，如化合物4～6 (图2)；第二类是在苯环或氨基上修饰的TCP衍生物，如化合物7～10 (图2)；基于TCP结构的LSD1抑制剂，TCP作为关键药效基团，和辅因子FAD形成不可逆共价五元环加成物，从而抑制LSD1活性[7]。

图2 具有LSD1抑制活性的TCP衍生物Figure 2 Structures of TCP derivatives that inhibit LSD1

苗头化合物的发现是整个药物设计过程的起点，对新药研发至关重要。苗头化合物可通过虚拟筛选、理性药物分子设计、天然活性物质的筛选和化合物库随机筛选等途径获得。……