张毅斐,杨 萍*,武元赫

0 引言

随着生活水平的提高和医学水平的进步,人口老龄化问题日趋严重。由于营养状态差,生理功能退化,抵抗力低下,罹患多种疾病等原因[1],老年患者病情复杂程度及死亡率均明显高于其他年龄组,为临床治疗带来很大难度。而肺部感染又是老年患者入院及死亡的首位原因。因此，针对老年人的抗感染药物的选择尤为重要。本研究中对超高龄(≥90岁)肺内感染患者的常见病原菌进行检测,结合药敏结果制定抗感染方案,对提高疗效具有一定指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月至2019年12月,辽宁省金秋医院老年医学科收治的肺部感染住院患者(年龄≥90岁)阳性痰培养标本173例。患者年龄90～102岁。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集 患者使用抗生素前留取痰标本送检。可自行留痰者,嘱其取出假牙,冷开水漱口后用力咳出气管深处的痰液(避免混有唾液及鼻涕),吐至宽口无菌加盖容器;无法咳痰或不合作者,叩背帮助痰液排出,无菌吸痰法将痰吸入痰盒,加盖送检。接受呼吸机辅助通气患者,可支气管留取下呼吸道标本。标本合格后,不添加防腐剂立即送检。

1.2.2 细菌学鉴定及药敏实验 首先从痰液中选择单个菌落进行培养,然后采用全自动细菌鉴定系统对优势菌进行鉴定。采用法国梅里埃AMS-30型全自动细菌鉴定药敏分析系统进行药敏试验。药敏试验采用美国临床实验室标准化委员会(CLSI)推荐的纸片扩散法(Kirby-Bauer),结果按照CLSI-M100的药敏判定折点进行耐药性的判读。结果包括敏感、中介和耐药。耐药率=(中介+耐药)/(敏感+中介+耐药)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20．0软件对所得试验数据进行统计学分析,计量资料进行t检验,计数资料进行χ2检验,P<0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病原菌构成 分离出的173株病原菌中,革兰阴性杆菌155例,占89.60%。其中以不发酵糖革兰阴性杆菌占比最高,最多见者为铜绿假单胞菌,占56.07%,其次为鲍曼不动杆菌,占15.61%,嗜麦芽窄食单胞菌占2.89%。肠杆菌科革兰阴性杆菌中包括肺炎克雷伯菌10.98%,大肠埃希菌、阴沟杆菌属等。革兰阳性菌中表皮葡萄球菌占首位(4.05%)。共分离出真菌7例,占4.05%。真菌则以白色念珠菌为主,非白色念珠菌依次为光滑、热带念珠菌。见表1。

2.2 病原菌耐药现状 革兰阴性杆菌中铜绿假单胞菌对头孢噻肟/克拉维酸钾、氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦耐药率已达100%,对头孢曲松、头孢唑林、呋喃妥因、头孢西丁、头孢噻肟及头孢呋辛的耐药率均在90%以上,对碳青霉烯耐药率约为40%左右,对比2017年CHINET中国细菌耐药性监测数据，亚胺培南、美罗培南占23.6%和20.9%,明显升高。喹诺酮类耐药率在45%左右,阿米卡星敏感率95%以上。鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类等多种抗生素耐药率均达到90%以上,对氨基糖苷类耐药率在7%～40%,替加环素敏感性为100%。肺炎克雷伯杆菌对常用β-内酰胺类、碳青霉烯类抗生素的耐药率较铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌两者均低。表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌对头孢类抗生素、青霉素类等基本耐药,对达托霉素、万古霉素、利奈唑胺及喹努普汀/达福普汀敏感性均为100%。真菌的感染率较前升高,但对5-氟胞嘧啶、两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑敏感率均为100%。见表2、表3。

表1 病原菌分布及百分比

3 讨论

3.1 革兰阴性杆菌是本院老年医学科病房肺部感染的主要致病菌[2],其中以不发酵糖革兰阴性杆菌占比最高。对比2017年CHINET中国细菌耐药性监测结果[3],革兰阴性杆菌占比70.8%,本研究占比89.60%,升高约20%,考虑CHINET中国细菌耐药性监测对象为综合性医院29家和儿童医院5家,调查人群年轻化,但本研究与褚月娇等[4]的研究对象一致,均为同一地区老年呼吸道感染人群。本研究显示，铜绿假单胞菌所占比例上升最快,占56.07%。我国医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机相关性肺炎(VAP)多中心流行病学调查显示,前3位的病原菌分别是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌。但在65岁以上老年患者组,铜绿假单胞菌位居第一[5],与本研究相符。故对于超高龄肺部感染患者等待药敏结果回报过程中,可首先考虑革兰阴性杆菌感染，进行经验性治疗。

表2 主要革兰阴性杆菌耐药率(%)

表3 主要革兰阳性杆菌耐药率(%)

革兰阴性杆菌中铜绿假单胞菌超过50%。关于铜绿假单胞菌肺炎的治疗,IDSA及ATS的指南均推荐联合用药,对比单药治疗可明显降低患者病死率[6]。推荐治疗方案包括:①抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类/抗铜绿假单胞菌喹诺酮类;②抗铜绿假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类;③双β-内酰胺类药物治疗;④尤其是对碳青霉烯类耐药的泛耐药铜绿假单胞菌,国外研究建议在联合用药基础上叠加多黏菌素[7]。结合本院药敏结果,β-内酰胺类可选择头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦及碳青霉烯类(其中抗铜绿活性:美罗培南>比阿培南>亚胺培南)。

氨基糖苷类药物敏感率高,但耳毒性和肾毒性限制了在老年人群中的应用,静脉用药不建议超过1周,可同时加用磷霉素,不仅能提高氨基糖苷类药物灭菌能力[8],还能减轻氨基糖苷类药物的耳毒性和肾毒性[9]。国外有研究表明，可雾化吸入该类药物，以增加肺部药物浓度,同时减少其他部位浓度，从而降低不良反应的发生率[10]。

抗铜绿假单胞菌喹诺酮类中,对比第二代环丙沙星、第三代左氧氟沙星及第四代莫西沙星,莫西沙星以半衰期长、肺内组织浓度高、抗菌谱广、强大的灭菌能力等优势[11],在治疗选择上更为推荐。多黏菌素由于肾毒性问题被安全性更高的抗菌药物所取代,但近年来随着对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌日益严峻,可选择抗菌药物有限,治疗上重新开始选择多黏菌素。主要包括多黏菌素B及多黏菌素E。肾功能不全、血液透析或发生肾毒性时,多黏菌素B均无需调整剂量,多黏菌素E则需根据肾功能调整剂量或停药。肺部感染中,多黏菌素不建议单独给药,对于多重耐药菌,在静脉应用其他抗菌药物时，联合多黏菌素雾化吸入;对于泛耐药菌,建议多黏菌素静脉联合雾化吸入治疗[12]。Abdellatif等[13]在同时静脉应用亚胺培南基础上,对比雾化吸入和静脉注射多黏菌素E的疗效,两组治愈率差异无统计学意义,但雾化吸入组肾毒性发生率显著降低。考虑超高龄老人肾功能均有生理性退化,如必须选择该类药物，推荐雾化吸入,避免静脉应用。

鲍曼不动杆菌,因其强大的耐药性引发全世界流行,肺部是最常见的院内感染器官,是医院获得性肺炎及呼吸机相关肺炎重要的致病菌之一。但鲍曼不动杆菌的定植状态较高,尤其是呼吸道分泌物,部分阳性报告可能并不代表存在鲍曼不动杆菌感染。因此,国内外指南均提示谨慎选择是否对鲍曼不动杆菌阳性进行治疗。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐,两药联合的方案有:①以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础+米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类、碳青霉烯类;②以多黏菌素E为基础+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类;③以替加环素为基础+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类、多黏菌素E、喹诺酮类、氨基糖苷类。三药联合方案有:含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素+碳青霉烯类、亚胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等。对于碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌,常用多黏菌素+舒巴坦及其复合制剂/替加环素/氨基糖苷类联合方案[14]。

3.2 革兰阳性球菌 典型的球菌感染减少,本研究未见肺炎链球菌标本,金黄色葡萄球菌居第2位,但表皮葡萄球菌位居第一。表皮葡萄球菌是滋生于人体的皮肤、阴道等部位表皮上的一种正常细菌,但在超高龄患者中,锁骨下穿刺、PICC、CRRT、气管插管、气管切开连接呼吸机辅助通气等有创操作明显增加,当机体免疫力低下时,条件致病菌可转化为致病菌。但凝固酶阴性葡萄球菌在呼吸系统感染中的致病性存在争议,需结合临床具体情况决定是否治疗[15]。

革兰阳性球菌的治疗主要是针对金黄色葡萄球菌,常用药物包括万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、喹努普汀/达福普汀。达托霉素由于在肺表面灭活,肺部感染效果欠佳。喹努普汀/达福普汀禁用于肝肾功能不全患者,且疗效弱于万古霉素,故很少选用。万古霉素、利奈唑胺在呼吸系统疾病中仍是一线用药,两者药敏结果均敏感。万古霉素一直作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的标准治疗,但在临床治疗中,其失败率超过40%[16]。多项回顾性分析显示,治疗失败与血药浓度相关性较弱,老年患者由于多器官功能衰退合并感染,剂量多有减量,无法达到足量足疗程,血药浓度更不容易达标,可在密切观察肾功能及血药浓度变化的情况下选用万古霉素。利奈唑胺在肺泡组织液中浓度较高,在血小板计数正常情况下,尤其是合并肾功能不全时可作为首选,心功能欠佳患者可实施序贯治疗[17]。

3.3 真菌 真菌感染是老年患者肺部感染的并发症之一[18],超高龄老年患者往往多病共存,多合并冠心病、糖尿病、肾功能不全等,长期应用抗生素,机体菌群失调,呼吸系统疾病发病急性期常常联合应用糖皮质激素,均会减弱对真菌的吞噬能力,加大真菌感染几率。此外,部分真菌感染可能与标本本身污染有关,以上因素造成真菌在病原菌中所占比例相对增高。真菌感染的早期诊断有很大难度[19],尤其超高龄患者临床表现特异性差,很难与原发病进行有效区分。目前,常用的抗真菌药包括三唑类、多烯类、棘白菌素类。棘白菌素是最新型的抗真菌药,主要包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。棘白菌素类是广谱抗真菌药物,根据半衰期1次/d给药,减少心脏负担,在肝功能异常(只有卡泊芬净在中度肝功能不全时需调量至35 mg/d)、肾功能不全患者治疗时无需减量,血液透析后无需补量,以其良好的药代动力学及安全性逐渐替代传统的抗真菌药[20]。2016年美国传染病协会治疗念珠菌病的临床实践指南提出，棘白菌素可作为重症监护病房中疑似念珠菌病的经验性治疗的首选药物[21]。念珠菌感染的延迟治疗会对真菌感染治疗增加难度,多项对照研究表明,对于疑似肺部真菌感染的老年患者,早期抢先治疗,与等待细菌培养结果回报后进行治疗相比,能有效改善预后,减少多器官功能衰竭的发生[22-23],可供临床借鉴。

临床中痰培养极易受口腔、气管插管等部位定植菌的污染,检出率高于真实水平,即使是细菌定量培养也无法判断阳性结果是否具有致病性。用药前应综合分析3个方面:①老年患者长期反复住院,结合既往病史、基础用药、免疫状态和新发临床表现;②结合影像学、各项感染指标[CRP、PCT、(1,3)-β-D-葡聚糖]、留取痰液标本性状、细菌涂片与培养结果是否一致等综合分析;③治疗方面,根据近期使用抗菌药物种类、病情改善情况及致病危险因素情况调整用药。