王云杉，王 杰，王潇楠，蒋翠花，郑 显，张 健*，殷志琦**

（1中国药科大学中药学院中药制剂系＆天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京210009；2江苏省中医药研究院转化医学实验室，南京210028）

高胆固醇血症是以血清中高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为特征的常染色体显性遗传性疾病。循环中高水平的LDL-C 被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病最重要的独立危险因素［1］，降低血清中LDL-C 含量也是临床防治心血管疾病的一种重要策略。

目前临床上首选他汀类药物治疗高胆固醇血症。但对于家族性高胆固醇血症和心血管疾病风险较高的患者，即便应用双倍剂量的他汀类药物，也仅能使患者血清LDL-C 水平进一步降低6%，心血管风险得不到有效控制。高剂量的他汀类药物还可能引起血清转氨酶升高和肝细胞损坏，造成他汀类药物诱导的肝损伤（SILI）［2］。因此，为进一步提高他汀类药物的降胆固醇疗效，减轻他汀类药物的肝毒作用，开发更加安全有效的新型替代降胆固醇药物或使他汀类药物减毒增效的联合应用药物具有重要意义。

已有研究证实，他汀类药物是通过上调胆固醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2）转录激活肝低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进血清LDL-C的清除，但同时也激活了前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9 型（PCSK9）的表达，这可能是限制他汀类药物降LDL-C 效果的原因［3］。PCSK9 主要在肝脏中合成，成熟后分泌入血。血液中的PCSK9 可与肝细胞表面的LDLR 结合，介导该蛋白运输至溶酶体降解，使肝表面LDLR 数量减少而不能及时清除血清中的LDL，从而导致循环中LDL-C 浓度升高。……