田 歌，钟舒阳，彭崇信，林柳燕，黎海平，王 云，吴大力，赵建英

0引言

过敏性结膜炎系一组因频繁接触外界变应原所诱发的结膜变态反应性疾病，以眼部分泌物增加、异物感、畏光流泪、红肿瘙痒等为主要症状，严重者可能出现结膜水肿、结膜滤泡等病变，影响视力，造成视物疲劳，干扰日常生活及工作[1]。随着环境污染的加重、眼部化妆品及隐形眼镜应用增多，过敏性结膜炎发病率明显上升[2]。目前对过敏性结膜炎多采用抗组胺类药物治疗，拮抗过敏反应，常用药物以氯雷他定为主，属长效三环类第二代抗组胺类药物，对外周神经H1受体存在高选择性，可抑制组胺引起的过敏症状，已证实对过敏性皮肤病、过敏性鼻炎过敏症状控制效率高[3-4]。但研究发现，单纯应用氯雷他定治疗过敏性结膜炎虽可改善患者症状及体征，但收效并不理想[5]。双氯芬酸钠滴眼液属苯乙酸类非甾体消炎镇痛药物，可抑制引起眼内炎症介质前列腺素释放，降低血-房水屏障生化及机械刺激，已被证实可改善眼内炎症[6]。但对过敏性结膜炎患者采用双氯芬酸钠滴眼液与氯雷他定联合治疗是否存在增益效果尚未完全明确。本研究对我院收治的过敏性结膜炎患者93例186眼分别采用氯雷他定单纯治疗及其与双氯芬酸钠滴眼液联合治疗，从症状、体征、泪膜稳定性等方面探究联合治疗的增益效果，以期为过敏性结膜炎临床治疗提供指导。

1对象和方法

1.1对象前瞻性纳入2019-01/2020-01我院收治的过敏性结膜炎患者93例186眼。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)符合中华医学会眼科学分会角膜病学组通过的过敏性结膜炎诊断标准[7]；(3)主诉不同程度眼痒、异物感、畏光、视物模糊、烧灼感等症状；(4)过敏原试验阳性；(5)自然状态下瞳孔直径≥4mm；(6)伴结膜水肿、充血、上眼睑结膜乳头增生等体征；(7)履行告知义务，患者及其家属均了解本次试验目的，知晓各药物利弊，签署知情同意书。排除标准：(1)既往有眼部手术或外伤史；(2)合并眼部活动性炎症；(3)合并其他屈光介质疾病或严重眼病；(4)患有严重心肝肾肺功能不全疾病者；(5)近4wk内服用抗组胺类药物、糖皮质激素类药物或非甾体类抗炎药物；(6)合并自身免疫性疾病；(7)近2wk内有角膜接触镜配戴史；(8)孕期或哺乳期女性；(9)对本研究药物成分过敏者；(10)不能配合治疗者。按随机数字表法分为观察组(47例94眼，采用氯雷他定联合双氯芬酸钠滴眼液治疗)与对照组(46例92眼，采用氯雷他定治疗)。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法两组患者均予聚乙二醇滴眼液(国药准字：H20160105，规格：5mL/支)点眼缓解干眼症状，1～2滴/次，每天4次。对照组患者在此基础上应用氯雷他定(国药准字：H10970410，规格：10mg·6s)治疗，口服，每次10mg，每天1次，连续2wk。观察组在对照组基础上联合使用双氯芬酸钠滴眼液(国药准字：H20053404，规格：0.4mL·10支)治疗，每天4～6次，每次1滴，疗程2wk。

1.2.2观察指标

1.2.2.1过敏性结膜炎症状及体征评估治疗前、治疗2wk均参照文献[8]积分法，评估患者症状及体征改善情况，包括流泪、畏光、眼痒、异物感、烧灼感等主要症状，每项按无症状、轻度症状、中度症状、重度症状分别记0、1、2、3分；体征包括结膜充血、水肿，结膜乳头或滤泡增生，眼睑水肿等情况，裂隙灯下检查，各体征按严重程度分别记0～3分。评分越高，代表症状及体征越严重。

1.2.2.2泪膜稳定性评估治疗前、治疗2wk均进行基础泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)，并检测泪膜破裂时间(break-up time，BUT)。SⅠt：泪液检测滤纸折弯约5mm，滤纸折返端置于下睑外1/3结膜囊，5min后测定滤纸被泪液浸湿长度。BUT：眨眼后保持睁眼状态，泪膜表面出现第1个干燥斑的时间间隔，是评价泪膜稳定性的客观检查，一般认为BUT>10s为正常。以上指标均重复测定3次取均值。

1.2.2.3泪液相关指标治疗前、治疗2wk均采用眼前节相干光断层扫描仪非接触式扫描下眼睑中央、角膜6∶00方位泪河，测定泪河高度(泪河边界上端至下端高度垂直距离)、泪河深度(角膜与下睑交界区至泪膜高度线垂直距离)、泪河横截面面积(角膜前边界、下睑前边界与泪河分界线构成类似三角区面积)[9]。此外，采集泪液标本，采用酶联免疫吸附试验法测定泪液透明质酸(hyaluronic acid，HA)、嗜酸性细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)、ⅡA型分泌型磷脂酶A2(group Ⅱa secretory phospholipase A2，sPLA2-Ⅱa)水平，ECP、HA检测试剂盒购自美国Sigma公司，sPLA2-Ⅱa检测试剂盒购自英国Abcam公司，均严格依照试剂使用说明进行操作。

1.2.2.4安全性评估治疗期间，记录两组患者治疗不良反应发生情况。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者治疗前后主要症状积分比较 分)

表3 两组患者治疗前后主要体征积分比较 分)

表4 两组患者治疗前后泪膜稳定性指标比较

2结果

2.1两组患者一般资料比较两组患者性别、年龄、过敏性结膜炎类型及病情分度[10]等临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2两组患者治疗前后主要症状积分比较治疗前，两组患者流泪、畏光、眼痒、异物感、烧灼感等主要症状积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2wk，两组患者上述主要症状积分均较治疗前降低(t观察组=36.740、46.620、31.227、19.870、27.147，t对照组=24.605、27.576、14.387、12.376、16.527，均P<0.001)，且观察组上述主要症状积分均低于对照组(P<0.001，表2)。

2.3两组患者治疗前后主要体征积分比较治疗前，两组患者结膜充血、水肿，结膜乳头或滤泡增生，眼睑水肿等主要体征积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2wk，两组患者上述主要体征积分均较治疗前降低(t观察组=42.660、27.300、21.493、23.929，t对照组=27.031、14.832、15.477、14.884，均P<0.001)，且观察组上述主要体征积分均低于对照组(P<0.001，表3)。

2.4两组患者治疗前后泪膜稳定性指标比较治疗前，两组患者SⅠt、BUT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2wk，两组患者SⅠt、BUT均较治疗前增加(均P<0.001)，且观察组SⅠt、BUT均长于对照组(均P<0.01，表4)。

2.5两组患者治疗前后泪河参数比较治疗前，两组患者泪河各参数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2wk，两组患者泪河高度、泪河深度、泪河横截面面积均增加，与治疗前比较差异均有统计学意义(t观察组=-60.838、-8.943、-12.041，t对照组=-60.763、-3.525、-6.598，均P<0.001)，且观察组泪河高度、泪河深度、泪河横截面面积均高于对照组(均P<0.05，表5)。

2.6两组患者治疗前后泪液细胞因子水平比较治疗前，两组患者泪液HA、ECP、sPLA2-Ⅱa水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2wk，两组患者泪液中上述细胞因子水平均较治疗前降低(t观察组=73.609、44.539、23.985，t对照组=57.298、30.026、13.388，均P<0.001)，且观察组患者泪液中上述细胞因子水平均低于对照组(均P<0.001，表6)。

2.7两组患者治疗不良反应发生情况比较治疗期间，观察组患者2例出现胃肠道反应，1例出现头痛，2例2眼出现一过性眼压上升，1例1眼出现短暂刺痛感，未经特殊处理均好转；对照组患者3例出现胃肠道反应，2例出现头痛；两组患者治疗不良反应发生率分别为12.8%(6/47)、10.9%(5/46)，差异无统计学意义(χ2=0.080，P=0.777)。

表5 两组患者治疗前后泪河参数比较

表6 两组患者治疗前后泪液细胞因子水平比较

3讨论

过敏性结膜炎主要由Ⅰ型、Ⅳ型变态反应介导，前者诱导变态反应性结膜炎更为常见，有速发型特点，包括季节性过敏性结膜炎、常年性过敏性结膜炎等[11]。常表现为眼痒、结膜充血，不仅侵犯结膜，部分甚至累及角膜，影响患者生活质量[12]。已明确花粉、草类、真菌、尘螨、动物皮毛等均可触发变应性免疫反应[13-14]。目前认为其发病机制主要为眼部接触变应原后与特异性抗原免疫球蛋白E结合，启动早期变态反应，导致嗜碱性粒细胞、肥大细胞释放前列腺素、组胺、白三烯等因子，在抗原特异性T细胞驱动作用下向结膜组织浸润，引起结膜损伤，诱发结膜水肿、充血及眼痒、眼红等症状[15]。对其治疗多围绕脱敏展开，以眼部局部用药为主，包括抗组胺类药物、糖皮质激素类药物及肥大细胞稳定性剂等[16]。但糖皮质激素类药物长期用药副反应大，可能导致眼压上升[17]。肥大细胞稳定剂仅可作用于肥大细胞脱颗粒前，对已脱落肥大细胞炎性反应无阻断作用[18]。氯雷他定属常用抗组胺类药物，可选择性作用于组胺H1受体，缓解过敏性结膜炎眼痒、结膜充血及水肿症状，但对眼内炎性介质无明显拮抗效应[19]。相对而言，在全身应用抗组胺药物基础上配合非甾体类抗炎药物局部用药，可拮抗炎症及过敏反应，且无皮质类固醇药物副作用[20]。

沈剑[21]采用氯雷他定治疗过敏性结膜炎发现患者主要症状及体征改善，但整体效果不及加用非甾体抗炎药物的联合组患者。本研究中，对照组采用氯雷他定治疗，观察组加用非甾体类消炎镇痛药双氯芬酸钠滴眼液局部用药，结果发现，治疗2wk患者过敏性结膜炎流泪、畏光、眼痒、异物感、烧灼感等主要症状积分及结膜充血、水肿，结膜乳头或滤泡增生，眼睑水肿等主要体征积分均较对照组更低，提示加用双氯芬酸钠滴眼液较单纯应用氯雷他定对过敏性结膜炎症状及体征改善效果更好，支撑上述报道结果。分析机制可能为通过口服氯雷他定可起到典型抗组胺效应，选择性作用于外周组织H1受体，稳定肥大细胞膜功能，缓解结膜充血及眼痒症状，减少眼部不适感；同时局部应用双氯芬酸钠滴眼液可通过抑制环氧化酶活性，发挥抗炎镇痛作用，阻断花生四烯酸向前列腺素转化，同时可促进甘油三酯与花生四烯酸结合，降低游离花生四烯酸浓度，抑制白三烯合成，拮抗眼内炎症反应，降低嗜酸性粒细胞活性，降低血管通透性，保护血-房水屏障，减轻眼部瘙痒、畏光等不适感[22]，且通过局部用药可提高结膜局部药物浓度，提高药物渗透性，强化药效，改善症状及体征[23]。

研究发现，机体接触过敏原后激活结膜肥大细胞脱颗粒释放白三烯、组胺、前列腺素等介质，是导致结膜血管扩张，诱导结膜炎症的主要原因[24]。而肥大细胞、嗜酸性粒细胞均为过敏性结膜炎发病过程中重要的效应细胞，抑制上述因子释放及其所介导炎症反应则有助于改善过敏性结膜炎患者眼内炎症反应，促进泪膜修复[25]。本研究发现，治疗前，所有患者泪膜稳定性有所下降，SⅠt、BUT缩短，提示过敏性结膜炎对泪膜稳定性存在一定的影响，导致患者出现一定程度的干眼症状，可能与过敏性结膜炎变态炎性反应损伤角膜上皮细胞，导致泪膜改变有关。而治疗2wk后，两组患者泪膜稳定性均上升，SⅠt、BUT增加，且观察组SⅠt、BUT高于对照组，说明氯雷他定与双氯芬酸钠滴眼液联合应用更利于泪膜修复。分析机制可能为双氯芬酸钠滴眼液属非甾体类抗炎药物，可抑制嗜酸性粒细胞趋化及前列腺素合成，稳定细胞膜，减轻机体变态炎症反应，促进结膜炎症消退及血管扩张，更利于泪膜修复[26]。本研究还发现，治疗前两组患者泪液生成量相关指标均有一定程度的异常改变，提示过敏性结膜炎对泪膜形成存在负面影响，考虑可能与过敏性结膜炎嗜酸性粒细胞激活，炎症因子释放，导致角膜上皮细胞损伤，泪膜黏膜蛋白层变薄，进而影响泪膜稳定性及泪液生成量。而治疗2wk，观察组患者泪河高度、泪河深度、泪河横截面面积改善情况优于对照组，提示联合用药不仅可提高泪膜稳定性，同时可促进泪膜功能恢复，支撑陈国智等[27]研究结论。

此外，本研究还发现，治疗2wk后观察组患者泪液HA、ECP、sPLA2-Ⅱa水平均低于对照组，其中HA、ECP系与变态炎性反应密切相关的指标，其表达上调常提示泪液过敏性炎症反应，代表嗜酸性细胞活化趋化因子激活，与组胺等活性物质大量释放引起毛细血管通透性上升，血浆源性蛋白渗透至泪液有关[28]。sPLA2-Ⅱa则为脂代谢相关蛋白，可催化磷脂二位酰基水解，系由花生四烯酸、溶血磷脂等炎性介质催化而生成的限速酶，可促进炎症因子释放，诱导炎性病变[29]。sPLA2-Ⅱa表达异常上调通常提示树突状细胞移行能力上升，免疫反应增强，促进前列腺素等炎性介质产生，诱导眼部炎症反应[30]。而治疗后观察组患者以上各参数降低幅度均高于对照组，提示联合用药对眼内炎症抑制效果更好，可降低眼内过敏反应相关炎症介质释放，提升眼表抵抗力，稳定细胞膜功能，促进泪液蛋白平衡恢复，提升泪膜稳定性。在安全性方面，本研究发现，两组患者治疗期间均未发生严重不良反应，主要不良反应以胃肠道反应、头痛等为主，未经特殊处理均好转，提示联合用药安全可行。

综上，本研究结果表明，对过敏性结膜炎可选择氯雷他定联合双氯芬酸钠滴眼液治疗，以改善患者过敏性结膜炎症状、体征，提高泪膜稳定性，促进泪液主要蛋白成分恢复正常，且安全有效。但本研究样本量少，观察时间短，联合用药对过敏性结膜炎远期泪膜稳定性的影响仍有待延长随访时间论证。